Глава 12. Статистические модели в медицине

	Глава посвящена компьютерно-статистической революции в медицине, прежде всего порожденным этой революцией интеллектуальным инструментам научных медицинских исследований, основанным на современных статистических методах и моделях. 
	Всего лишь за несколько последних десятилетий в довольно значительной части медицинской науки произошла настоящая революция, изменившая не что иное, как самую основу практической медицины - мышление врача. Это изменение было столь глобальным, что во многом перевернуло применявшиеся ранее теории, едва ли не в корне изменило те принципы, согласно которым врачи всего мира долгие годы лечили своих пациентов. И в этом изменении, в этой революции основную роль сыграло развитие информационных технологий, основанных на интенсивном использовании высоких статистических технологий анализа медицинских данных. Появление систем, могущих с достаточной скоростью и без титанических затрат труда осуществить сложные математические расчеты, привело к тому, что принципы так называемой «доказательной медицины» вошли в широкую практику, а результаты выполненных на этих принципах исследований стали применяться во всем мире. 
	Что такое «доказательная медицина»? Об этом ниже рассказано на уровне, достаточном для практического применения ее результатов, для выхода на современный фронт научных исследований. В главе рассмотрены основные статистические методы и модели, используемые в настоящее время в научных медицинских исследованиях, как классические, так и высокие статистические технологии последних лет. 

12.1. Новое компьютерно-статистическое мышление врача

	Медицина - одна из самых консервативных наук. И это понятно - ведь в ней речь идет о жизни и здоровье человека. Новые медицинские теории, новые технологии лечения и выставления диагноза обычно принимались медицинским сообществом после длительного и бурного обсуждения. 
	Клиническое мышление. Как врач принимает решение о том, какой диагноз поставить своему пациенту, какое лечение следует назначить, каково может быть будущее больного при том или ином варианте лечения? 
	На протяжении многих десятилетий ход мыслей хорошего врача представлялся так. Врач, осматривая пациента, должен был вспомнить из институтского курса, прочитанных книг и личного опыта, какому заболеванию соответствуют те признаки болезни - симптомы - которые имеются у пациента. А потом, вспомнив, как это заболевание развивается, применить те лекарства, которые действуют на механизм возникновения заболевания. Воздействовать на ход болезни на основе знания того, как, из-за чего она возникает и каким образом течет. Сведения же о механизмах возникновения и течения болезней преподавались в медицинских институтах как основа всего курса обучения: многочисленные предметы, такие, как «патофизиология», «патанатомия», как раз изучению таких механизмов и посвящены.
	«Познай, из-за чего болезнь начинается, как она развивается, как течет - и ты поймешь, как ее надо лечить, и к чему она приведет» - вот «классический» принцип действия врача, который главенствовал во всей медицинской науке практически с момента ее зарождения. Именно познание, максимально глубокое познание механизмов развития болезни считалось путем к получению возможности излечивать эту болезнь. А само лечение основывалось на знании того, как то или иное химическое вещество, то или иное воздействие влияет именно на механизм развития болезни и мешает его ходу, не дает болезни развиваться дальше. Наиболее эффективными средствами лечения признавались те, которые наиболее сильно нарушали ход течения заболевания, приводя тем самым к исчезновению болезни как таковой.
	И многовековой опыт подтверждал этот принцип. Познав, что болезнетворные микроорганизмы вызывают инфекционные болезни, врачи научились предотвращать инфекции, ранее иной раз выкашивающие целые города и страны. Познав, как эти микроорганизмы устроены, как они развиваются, врачи разработали вещества, их уничтожающие. Познав, что кровообращение в ноге или руке может прекратиться из-за возникновения в их основных сосудах сгустка крови, врачи придумали, как этот сгусток оттуда извлечь и тем самым очистить пути для крови, несущей кислород и питание тканям. 
	Изучение механизмов велось различными способами. Ученые сравнивали здоровые и больные органы путем исследования тканей под микроскопом, в химических лабораториях, на основе наблюдений делали выводы. Болезни, причины возникновения которых были известны, вызывались у лабораторных животных - тем самым исследовалось течение патологического процесса. Новые лекарственные препараты также вначале испытывались в лаборатории на экспериментальных материалах, затем - на животных, затем - на добровольцах, небольших контингентах людей, после чего в случае успешного прохождения всех исследований выпускались в широкую продажу. 
	Количество людей, участвующих в исследованиях, например, действия новых лекарств или новых методов лечения, измерялось десятками и редко сотнями. Работать с большими группами крайне сложно - чтобы провести обработку данных о состоянии здоровья тысяч человек с помощью статистических методов, требовался огромный труд множества ученых - и поэтому крупномасштабные исследования практически не проводились. 
	Основная задача обучения врача в медицинском институте виделась в том, чтобы сформировать у нового специалиста «клиническое мышление». То есть, научить врача прежде всего видеть весь ход болезни у своего пациента, отчетливо представлять себе весь механизм ее возникновения, все подробности хода и - главное! - лечить пациента, исходя из этого представления о том, какие процессы протекают в организме у больного. «Познай процесс - назначай лечение» - таким был девиз каждого врача, выходящего из стен медицинской академии или университета.
	Компьютеры в медицине. Однако развитие информационных технологий изменило этот традиционный подход. 
	Примерно к середине 20 века в обиход крупных научных центров стали входить первые компьютеры. Практически в каждом крупном университете мира появились машины, способные за несколько секунд или минут выполнить расчеты, над которыми раньше пришлось бы трудиться десяткам людей в течение сотен или даже тысяч дней. Те же машины позволили значительно быстрее и проще накапливать информацию различного типа на своих магнитных носителях, а с развитием компьютерных сетей и объединением их в Интернет столь же простой и быстрой стала и передача данных между компьютерами, университетами, континентами.
	У ученых появилась идея - а почему бы ни использовать открывшиеся возможности? Заняться крупномасштабными исследованиями - например, собрать данные о десятке тысяч человек, страдающих каким-либо заболеванием и принимающих тот или иной лекарственный препарат, и сравнить их с данными о таком же десятке тысяч человек, имеющих тот же диагноз, но принимающих другое лекарство? Или даже с теми больными, кто вообще никаких лекарств не пьет? Или даже сделать еще более интересное исследование - растянутое по времени. Выделить несколько больших групп людей, различающихся по каким-нибудь критериям (например, по уровню артериального давления), и посмотреть, что с людьми в этих группах будет через пять-десять лет. Сколько из них умрет, сколько заболеет еще более тяжелыми и серьезными недугами, а сколько, наоборот, выздоровеет. Ведь тогда можно будет достоверно сказать, что, скажем, тот или иной фактор, имеющийся в жизни человека, увеличивает его риск получить какие-либо серьезные проблемы со здоровьем. 
	И подобные исследования стали проводиться. Для них были разработаны специальные правила. Ученые создали и технологии анализа накопленных данных - особенно большую роль в их разработке сыграли специалисты в области прикладной математической статистики. Статистические методы позволяют определить, например, действительно ли именно медицинское вмешательство изменяет состояние здоровья пациентов или видимое изменение объясняется всего лишь волей случая. Или выполнить иные сравнения, общей целью которых было выяснение наличия или отсутствия лишь одного факта - эффективности медицинского вмешательства. 
	Применение статистических методов на больших объёмах данных требовало весьма значительного количества расчетов. Но тут на помощь ученым пришли компьютеры: выполняя за минуты числовые операции, на которые человеку потребовались бы месяцы и годы работы, они позволили получить результаты анализа данных весьма быстро, да и хранить данные о состоянии здоровья десятков и сотен тысяч людей стало нетрудно. Но итоги многих исследований оказались весьма интересными...
	Примечание. Прежде чем говорить о результатах исследований, отметим, что компьютеры во много раз ускоряют расчеты, однако сбор исходных данных для расчетов по-прежнему весьма трудоемок. Многие используемые при подобных расчетах статистические методы, например, методы дискриминантного и кластерного анализов, появились сравнительно недавно, лишь в 30 - 50-е годы ХХ в. или даже позже. Новые статистические методы активно разрабатываются и в настоящее время.
	Результаты статистического анализа. Они действительно были интересными. 
	В состоянии после инфаркта миокарда весьма опасным осложнением является аритмия сердца. Нарушение регулярности сердечных сокращений, резкое их учащение или урежение, изменение характера сокращения может привести к нарушению снабжения организма кровью, следовательно, к смерти. Отсюда вытекает совершенно естественный вывод - с аритмией надо бороться! Во-первых, ликвидируя возникшие расстройства - а, во-вторых, не допуская появления новых, занимаясь профилактикой возникновения аритмии. На основании медицинских теорий физиологии сердца, на основании данных о том, как в человеческом сердце возникает электрический импульс, приводящий к сокращению сердечной мышцы, были разработаны лекарства. Согласно этим теориям, они не должны были допускать расстройства сердечных сокращений. Одним из таких препаратов был флекаинид. Лекарство было испытано на животных и небольших группах добровольцев - его эффективность для предотвращения аритмий была доказана: флекаинид действительно уменьшал частоту аритмий у больных с инфарктом миокарда. И он был рекомендован для массового применения.
	Однако нашлись ученые, пожелавшие посмотреть: а как флекаинид влияет не на возникновение аритмий, а на выживаемость больных инфарктом миокарда? В самом деле, именно выживаемость больных важна для врача: врачу нужно спасти жизнь пациенту, а ликвидация аритмии суть средство к этому. И началось крупное исследование: ученые стали собирать данные о пациентах с инфарктом миокарда, одни из которых получали для лечения флекаинид, а другие - нет, и сравнивать, сколько пациентов в каждой из этих групп осталось в конце концов в живых. Бесспорно, ученые приняли меры к тому, чтобы между группами не было различия в составе больных - скажем, в одной больше здоровых, а в другой меньше: при большом числе обследуемых это обеспечить было нетрудно.
	Примечание. Для проверки однородности двух групп больных (двух выборок) разработаны различные статистические методы (см. главу 5). Если же группы (генеральные совокупности) различны, то можно провести т.н. «стандартизацию выборки», чтобы исключить влияние различий.
	Результаты ошеломили ученых. Флекаинид превосходно предотвращал аритмии после инфаркта, это было однозначно ясно. Однако вот смертность в группе пациентов, получавших флекаинид, оказалась в несколько раз выше, чем среди тех, кто такого лечения не получал. То есть препарат, уменьшая частоту возникновения аритмий, убивал пациентов.
	Почему так оказалось - медицинская наука не знала. Из механизмов действия препарата не следовало ничего, что могло бы приводить к такому исходу. Никакая теория не давала объяснения. Однако факт оставался фактом - больные, получающие, казалось бы, совершенно необходимый им препарат, при прочих равных условиях умирали чаще, чем те, кто такой препарат не получал. И итогом исследования стал вполне закономерный запрет на использование флекаинида для профилактики аритмий после инфаркта миокарда - как бы он ни был хорош в теории, но он должен излечивать больных, а не убивать их.
	Стали выясняться и другие подобные факты - причем относящиеся не только к действию лекарств на организм человека (тут все же можно было предположить наличие каких-то неизвестных физиологических механизмов), но и к, казалось бы, более чем ясным ситуациям. Например, путем многочисленных исследований трупов ученые установили, что инсульт - нарушение снабжения кровью участка мозга - весьма часто возникает в том месте, где артерия, питающая участок мозга, имеет сужение вследствие поражения атеросклерозом. Решение проблемы казалось более чем ясным - следует провести к этой артерии после сужения обходной путь подачи крови от другой артерии, сделав хирургическую операцию! Так и стали делать. Операции были успешные - кровоснабжение в участке мозга, ранее снабжаемом суженной артерией, полностью восстанавливалось.
	А потом ученые проанализировали накопленный объем данных о здоровье прооперированных пациентов. И выяснилось, что никакого увеличения продолжительности жизни по сравнению с традиционным лечением лекарственными препаратами эта операция не дает. Даже инсультов у пациентов, подвергшихся операции, меньше не стало. Операция, которая по всем медицинским канонам должна помогать, оказалась бесполезной или даже вредной.
	И подобные итоги получались весьма часто. Нет, бесспорно, весьма большая часть клинико-статистических исследований давала результаты, соответствующие «классической» медицинской науке - эффективность многих лекарств без всяких проблем подтверждалась. Но наличие данных, полученных при обследовании многих тысяч пациентов, которые прямо противоречили этой самой «науке», не позволяло жить и думать по-старому. Ибо продолжать держаться за, казалось бы, безупречные научные теории, не обращая внимания на итоги практических исследований, означало бы обрекать на смерть тысячи пациентов...
	Новые принципы. Результаты проведенных исследований заставили ученых пересмотреть свои взгляды на медицинскую науку. Тот факт, что, казалось бы, совершеннейшая медицинская теория, подтвержденная в лабораториях, нередко совершенно не находила подтверждения на практике, при исследованиях десятков тысяч человек, заставил их выработать новые принципы мышления врача. Вкратце их можно сформулировать следующим образом.
	1. В большинстве случаев врач не может с абсолютно полной уверенностью судить о том, как скажется на здоровье пациента то или иное лечение, или наоборот, отсутствие лечения. Однако оценить вероятность различных исходов вполне возможно.
	И действительно - история медицины знает случаи, когда, казалось бы, совершенно безнадежные больные излечивались от своего недуга по совершенно непонятным причинам. Например, описаны ситуации, когда бесследно исчезали раковые опухоли. Увы, немало случаев и обратных: когда, казалось бы, совершенно правильное лечение не предотвращало гибель пациента. Однако и те, и другие варианты довольно редки; в то же время ситуации, когда лечение приводит к выздоровлению, а отказ от лечения - к ухудшению состояния здоровья, куда как более частые. 
	Поэтому оценивать возможные результаты того или иного лечения наиболее правильно именно с точки зрения их вероятности. Говорить не о том, что «вот это, по теории, должно привести к такому исходу, а вот это - к этому», а о том, что «при наличии этого фактора вероятность такого исхода такая-то». Повышенное артериальное давление не обязательно приведет к смерти человека: есть люди, живущие с высоким артериальным давлением по сто лет и больше - но вот риск смерти при высоком артериальном давлении куда как больше, чем при нормальном. 
	2. Эту вероятность лучше всего оценивать на основе опыта, накопленного при наблюдении за другими пациентами и их лечении. Более того - именно полученная таким образом оценка и будет наиболее верной.
	Именно опыт есть критерий теории, и лишь та теория верна, которая подтверждается практикой. А в том деле, в котором речь идет о жизни человека, опыт и только опыт может подсказать правильное решение. Недаром практически с начала развития медицинской науки ценились не столько «умные», сколько «опытные» врачи: пациенты во все времена шли прежде всего к тем врачам, которые на основании своего опыта знали, что надо делать с пациентом, чтобы он выздоровел, а не к тем, которые знали то же из теоретических изысканий. 
	Примечание. Для практического применения этой идеи надо уметь оценивать вероятность того или иного исхода. А также планировать объем наблюдений, необходимый для достижения заданной точности. Статистические методы для решения этих задач обсуждаются ниже.
	3. Однако опыт каждого врача субъективен. Кроме того, даже опыт, накопленный в пределах одного медицинского учреждения, одной научной школы не обязательно будет объективным. 
	Однажды на медицинском конгрессе встретились врачи двух больниц: сельской и областной. И зашел у них спор о том, насколько хорош один известный антибиотик, насколько он хорошо излечивает больных пневмонией. Сельский врач был уверен в его эффективности: практически все больные с пневмонией, поступавшие в ту больницу, где он работал, быстро и хорошо этим антибиотиком вылечивались. А врач областной больницы очень сильно возмутился и сказал, что этот антибиотик бесполезен: он не смог вылечить им ни одного из больных с пневмонией, кто поступил в его отделение, и был вынужден давать этим больным другие лекарства. 
	Они так и не пришли к единому мнению - а все дело было в том, что в областную больницу привозили как раз тех больных, которым не смогли помочь сельские врачи, больных, у которых обсуждаемый антибиотик оказался неэффективным. Доля таких пациентов в сельских больницах была невелика, но все они в конце концов собирались в областной больнице - потому ее врач так критически об этом антибиотике и высказывался. И ведь оба были правы - на основании собственного опыта и опыта своих больниц. Поэтому, как видно, основываться на опыте не так просто...
	4. Поэтому для того, чтобы накопить достоверные данные, необходимо выполнять исследования согласно определенным правилам, исключающим возникновение ошибок.
	Такие правила разработаны учеными-математиками, создавшими целую отрасль своей науки, посвященную в том числе и проблемам достоверности результатов анализа тех или иных данных - прикладную математическую статистику. 
	Примечание. Иногда эту отрасль науки называют анализом данных. В настоящее время анализ данных - весьма развитое научное направление. Некоторые входящие в него «статистические методы» рассмотрены ниже.
	Правила описывают практически все аспекты исследований, которые хоть как-то могут повлиять на достоверность их результата: от методики набора пациентов для исследования до алгоритмов обработки накопленной информации. Позже мы рассмотрим некоторые из этих правил. Более подробную информацию о них вы найдете в книгах, перечисленных в этой главы.
	Примечание. Отметим здесь только один прием - двойной слепой метод, применяемый, когда необходимо выяснить эффективность лекарственного препарата. Мешающим фактором является психологический - состояние некоторых больных улучшается просто от сознания того, что их лечат. Поэтому всем пациентам дают одинаковые по виду таблетки, одним - с лекарством, другим - пустышки (т.н. плацебо). Это - слепой метод. А двойной слепой - когда сами лечащие врачи не знают, кто из их больных получает лекарство, а кто - плацебо. Знают только организаторы эксперимента. 
	Итак, отныне врач, назначая лечение, стал думать прежде всего не о том, как данное лекарство подействует на биохимические процессы в организме согласно имеющимся медицинским теориям, а о том, будет ли данное лекарство эффективно при той болезни, что есть у пациента. А думать об этом он мог на основе анализа данных крупномасштабных исследований состояния здоровья людей, проведенных его коллегами-врачами, а, может, и им самим. Изменился сам подход врача к назначению лечения - в основе этого подхода стали лежать не только научные концепции, а и накопленный опыт, который зачастую ни в какие концепции не вписывался. 
	Новый подход назвали «Evidence-based medicine» (англ.). В переводе на русский язык, – «медицина, основанная на доказательствах», или «доказательная медицина». Впервые сделано это в 1990 году учеными из канадского университета Мак-Мастера. В русском языке больше прижилось словосочетание «доказательная медицина», которое в настоящее время и используется для именования новых принципов лечения больных.
	Знахарство 21 века. Если внимательно приглядеться, то описанный выше подход весьма похож на работу знахаря. Фактически врач из ученого, который назначает лекарства, исходя из теории о том, как оно действует, превратился в наследника деревенских знахарей, которые назначали лекарства исключительно на основе накопленных ими самими и переданных от предыдущих поколений знаний о том, «при каких хворях та или иная трава помогает». 
	Примечание. Изучение связи между явлениями и процессами, между случайными переменными - предмет ряда разделов прикладной статистики. Корреляционный анализ, регрессионный анализ, дисперсионный анализ - все эти статистические методы нацелены на обнаружение и изучение связи, восстановление зависимости по результатов наблюдений, измерений, испытаний, опытов. Мы поговорим об их роли в доказательной медицине в этой главе ниже.
	Можно сказать, что медицина стала знахарством - изменился основной принцип этой науки. Однако знахарством не примитивным, а основанным на современных научных принципах и технических возможностях. Опыт, накапливаемый в современных исследованиях, можно считать уже полностью достоверным, полностью отражающим реальность. Древние философы говорили, что развитие идет по спирали: на каждом из ее витков происходит повторение старого, но на новом уровне развития. Так и в медицине: она, пройдя эпоху стройных научных теорий, вновь пришла к старому доброму принципу опоры на практический опыт - но опыт, уже накопленный не одним или даже десятью человеками, а всем медицинским сообществом, и не на сотне или тысяче пациентов, но на десятках и сотнях тысяч случаев. И проанализированный не на основании представлений одного - двух человек, но на основе отработанных и точных принципов научного статистического анализа.
	Бесспорно, научные теории никуда не делись. Как бы ни был эффективен «знахарский» подход, но он практически не позволяет двигаться вперед: как искать новые лекарства, если не знать теорию их воздействия на организм? Как разрабатывать новые методы лечения, если не знать, на что они должны действовать, на какой этап болезни, на какой ее аспект? Новые теории, новые взгляды на устройство человеческого организма и его работу по-прежнему создаются, проверяются в лабораториях, обсуждаются, опровергаются и преобразуются в новые. Но вот в практику теоретические рекомендации идут уже лишь после проверки на опыте, на опыте реальном, а не теоретическом. И нередко оказывается так, что лекарство или лечебное воздействие, которое должно было бы в теории действовать так-то, на практике действует совсем иначе. Что поделать: человеческий организм весьма сложен, и силы нашего разума пока отнюдь не всегда хватает для познания этого удивительного творения...
	И весьма большую роль в свершившейся революции сыграли информационные технологии. Появление и развитие компьютеров дало человечеству в руки те возможности, которые необходимы для проведения крупномасштабных исследований состояния здоровья людей и влияния на него различных факторов. Раньше для проведения подобных мероприятий потребовались бы месяцы или даже годы работы - подготовить данные на несколько десятков тысяч человек, рассчитать результаты по статистическим формулам вручную было архисложно, и потому никто этим и не занимался. Но компьютер, даже относительно слабый, справится с такой задачей за считанные минуты, в крайнем случае - часы, выделив из сотен тысяч данных измерений и оценок искомые закономерности, зависимости, влияния. Можно даже сказать, что именно развитие «доказательной медицины» и является самым что ни на есть «компьютерным» результатом развития компьютерных технологий. Вкупе, скажем, с расчетами орбит межпланетных станций. Ведь само слово «компьютер» означает «вычислитель», и именно возможность компьютеров быстро и без особых затрат сил и средств производить огромный объем вычислений, то есть выполнять то, ради чего они и были созданы, и обусловила быстрый рост числа выполненных исследований.
	Новое медицинское мышление. Принципы «доказательной медицины» стали занимать все большее место в мышлении врача. Если ранее при назначении лечения врач отдавал предпочтение тем препаратам, которые «должны помогать согласно данным науки», то теперь - тем, которые достоверно помогают согласно накопленным данным (помогают с вероятностью, близкой к 1). В процессе совершенствования врача все большее место стало занимать освоение им результатов новых исследований. Если ранее «хороший врач» был обязан превосходно владеть медицинской теорией, знать, какие процессы протекают в организме при том или ином заболевании, то теперь все это, бесспорно, тоже требуется. Однако современный врач прежде всего обязан следить за данными новых научных исследований, оперативно с ними знакомясь и применяя в своей практике (разумеется, с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента). 
	Ни в коем случае не стоит думать, что «доказательная медицина» полностью исключила понимание механизма заболевания из процесса лечения больного. Никому не придет в голову проверять в исследованиях, скажем, основные принципы лечения ожогового шока или травм: то, что при наличии у травмированного человека кровотечения его необходимо остановить, а при обезвоживании организма ввести в кровеносную систему жидкость, ясно всем, и доказательств это не требует. Никто также не будет доказывать, что, например, пневмонию надо лечить, а не оставлять на «самостоятельное излечение»: исследования для такого доказательства обернутся множеством смертей больных, а подтвердят лишь очевидный факт. А вот определить, какие особенности лечения ожогового шока более эффективны, какими нитками лучше всего сшивать разорванные сосуды, какой жидкостью лучше всего проводить восстановление водного баланса организма, какой из антибиотиков наиболее эффективен при той или иной форме пневмонии, методы «доказательной медицины» вполне способны. 
	Медицина не стоит на месте. Появляются и публикуются новые данные исследований, создаются новые рекомендации, разрабатываются новые лекарства. И вполне возможно, что спираль развития этой науки в конце концов обернется и дальше. Будет создана новая, всеобъемлющая теория, объясняющая все процессы, происходящие в человеческом организме, и позволяющая абсолютно достоверно предсказать эффект любого лекарства, любого вмешательства в жизнедеятельность организма, которая вновь заставит врачей в своей работе прежде всего опираться не на опыт, а на эту теорию. До этого еще далеко - но кто знает, может быть, и в ее создании суждено сыграть свою роль наследникам современных компьютеров?

12.2. Методы «доказательной медицины»
 
	Чтобы данные, получаемые в результате исследований, отражали реальность наиболее адекватно, научные работники в области медицинских наук разработали правила, по которым эти исследования следует проводить. 
	Например, первое и едва ли не основное правило - это наличие так называемой «контрольной группы», или «группы сравнения». Если надо оценить, насколько эффективно то или иное медицинское вмешательство - скажем, прием какого-либо лекарства или произведение хирургической операции - то всех пациентов, участвующие в исследовании, следует разделить как минимум на две группы – «группу вмешательства» (ее называют также экспериментальной группой или «группой лечения») и «группу сравнения». Пациенты из обеих групп должны быть одинаково обследованы, находиться в одинаковых условиях и вообще в идеале различаться между собой лишь одним - наличием или отсутствием вмешательства. В самом деле: в мире есть множество факторов, которые могут повлиять на пациентов так, что и не отличить: был ли тот или иной результат влиянием лечебного вмешательства или этих самых факторов. Например, если надо узнать, спасает ли то или иное лекарство жизни больных артериальной гипертонией, мало просто давать его группе больных несколько лет. Больные все равно будут умирать от разных причин. Чтобы определить, задержало ли лекарство эти смерти, нужно сравнить число таких исходов с числом смертей в другой группе, больные из которой данного лекарства не получали. Если смертность в группе вмешательства будет меньше, чем в группе контроля, то можно говорить о полезности этого вмешательства.
	Примечание. В современной прикладной статистике разработано много методов, реализующих идею сравнения двух групп, выявления эффекта лечебного воздействия. В некоторых из них контрольная группа как фиксированный объект исчезает, например, при использовании скользящего контроля как варианта бутстрепа.
	Технология распределения пациентов по группам получила название рандомизации. При хорошо выполненной рандомизации в каждой из групп доля пациентов с тем или иным свойством будет примерно одинакова: одинаков процент мужчин и женщин, одинаков процент лиц того или иного возраста, одинаково соотношение пациентов с различными степенями тяжести исследуемого заболевания. Способы проведения данного процесса описаны в специальной литературе, однако для полноценной рандомизации число пациентов должно быть достаточно большим - измеряться по меньшей мере тысячами.
	Примечание. Плохая рандомизация «лечится» стандартизацией выборки. Сравнение групп можно проводить с помощью статистических методов проверки однородности. В научных медицинских исследованиях до сих пор часто применяют критерий Стьюдента для проверки однородности двух выборок. Однако он опирается на два предположения - о нормальном распределении результатов наблюдений и о равенстве дисперсий для двух групп. Ни то, ни другое предположение обычно не выполнено в научных медицинских исследованиях. Поэтому современная прикладная статистика рекомендует вместо критерия Стьюдента применять иные критерии, а именно, критерии Крамера-Уэлча, непараметрические критерии Вилкоксона, Смирнова, Лемана-Розенблатта (см. главу 5). 
	При лечении людей лекарственными препаратами большое значение имеет психологический настрой человека на исцеление. Некоторые больные избавлялись от своего страдания, принимая совершенно бесполезные для них препараты: вера в то, что препарат поможет, исцеляла их куда как лучше самого препарата. Поэтому при проведении исследований лекарств нельзя просто давать его больным из группы вмешательства и не давать тем, кто входит в группу сравнения - в таком случае отличить истинное действие лекарства от его психологического эффекта будет практически невозможно. Необходимо исключить влияние психологического эффекта на результаты исследования - проще всего это сделать, если пациентам обеих групп давать совершенно одинаковые по внешнему виду, вкусу, запаху препараты, только в один из препаратов добавлять то вещество, влияние которого на человеческий организм и исследуется, а во второй - нет. В этом случае пациенты из обеих групп будут одинаково верить в то, что препарат им поможет, и эта вера не повлияет на конечный результат - оценку эффективности лечения лекарством. Препарат, который дается пациентам из контрольной группы и не содержит в себе собственно лекарства, принято называть «плацебо» - от латинского «пустышка», а исследование с использованием плацебо - «слепым».
	Однако даже при использовании плацебо могут быть проблемы. В самом деле: пациенты-то хоть и не знают, что они принимают - лекарство или «пустышку» - но врачам, проводящим исследование, это известно! И они вполне могут словом или жестом случайно дать понять пациенту, чем на самом деле его лечат, что, ясное дело, обесценит использование плацебо. Чтобы это предотвратить, исследование можно сделать «двойным слепым» - т.е. не говорить об истинном содержимом препарата и лечащим врачам пациентов.
	Оценка эффективности того или иного воздействия на организм человека можно оценивать по изменившимся параметрам жизнедеятельности. Например, по уровню артериального давления или концентрации в крови тех или иных веществ. Однако куда как более привлекательным представляется оценка по наличию или отсутствию в жизни пациента событий, имеющих для его жизни важное значение, - например, инфаркта или инсульта. Если в результате исследования получилось так, что у пациентов в группе вмешательства неблагоприятных событий было меньше, а благоприятных - больше, чем у пациентов из контрольной группы, то вмешательство, наверное, стоит назвать полезным, если же нет - то вредным. Такие события получили название «конечных точек» - во многих исследованиях оценка эффективности медицинского вмешательства ведется именно по ним.
	Примечание. Доли благоприятных событий в группе вмешательства и в контрольной группе могут различаться по чисто случайным причинам. Необходимо установить, значимо ли различие. Для этого в прикладной статистике разработаны методы проверки однородности вероятностей (см. главу 1).
	Некоторые данные доказательной медицины. Ниже приводятся некоторые факты, полученные методами «доказательной медицины», ценные тем, что их соответствие реальности можно считать полностью доказанным. Каждый из этих фактов проверен в многих десятках и сотнях тысяч наблюдений. Каждый их них – весомое доказательство практической пользы статистических методов.
	Предупреждение для тех, кто не является врачом. Вы можете здесь ознакомиться с этими фактами, однако помните: принимать любые лекарственные препараты можно только после консультации с врачом.
	1. Чем выше у человека уровень артериального давления в покое, тем больше у него риск получить инсульт или инфаркт миокарда. Эта зависимость плавная - чем выше артериальное давление, тем выше риск и, наоборот, чем ниже артериальное давление (в медицинских публикациях оно обычно обозначается аббревиатурой «АД»), тем ниже риск. Согласно общему мнению врачей мира, границей, отделяющей болезнь от здоровья, является уровень артериального давления, равный 140/90 мм рт. ст. 
	Примечание. Уточним краткое медицинское высказывание. Если верхнее артериальное давление превышает 140 мм рт. ст. и/или нижнее артериальное давление выше 90 мм рт. ст., то человек находится в «зоне болезни». Для такого заключения достаточно, чтобы хотя бы для одного из двух видов измерений граница была превышена. Реально о болезни можно говорить, если превышение является постоянным или почти постоянным.
	Практический вывод прост - при повышенном уровне артериального давления человека надо лечить, добиваясь нормализации АД.
	2. Курение, повышенное артериальное давление и повышенный уровень холестерина в крови приводят к повышенному риску развития ишемической болезни сердца. Если человек курит, если у него повышено артериальное давление в покое и высокий уровень холестерина в крови, то риск заболеть стенокардией или попасть в больницу с инфарктом, а то и умереть от него, у такого человека весьма высок. Не курите, следите за своим артериальным давлением и соблюдайте диету с пониженным содержанием продуктов, богатых холестерином - и не заболеете ишемической болезнью сердца.
	3. При отсутствии органического поражения сердца наличие такой аритмии сердца, как экстрасистолия, не влияет на риск смерти и появления какого-либо заболевания, а вот некоторые препараты, предотвращающие экстрасистолию, могут этот риск даже увеличить. Экстрасистолия - это наличие у человека преждевременных сердечных сокращений; обычно она ощущается как «перебои в сердце» или неравномерность сердечных сокращений при прослушивании грудной клетки. Многие больные экстрасистолией часто пугаются своего заболевания и считают его опасным или даже смертельным - это далеко не так! 
	Экстрасистолию даже лечить не обязательно - наоборот, препараты, которые применяются для прекращения экстрасистолии, опасны для организма. Однако помните: установить диагноз экстрасистолии и отличить экстрасистолию от других аритмий сердца может только врач; кроме того, вышеупомянутый факт верен только для тех, у кого никогда не было инфаркта миокарда.
	4. Назначение бета-блокаторов после инфаркта миокарда улучшает выживаемость больных. Если после инфаркта миокарда человек будет принимать лекарства, относящиеся к группе так называемых «блокаторов бета-адренергических рецепторов» (например, атенолол, конкор, анаприлин), то его риск смерти в ближайшие 10 лет значительно снизится.
	5. Антиаритмические препараты 1С класса увеличивают смертность больных при сердечно-сосудистых заболеваниях. Все лекарства, применяемые для лечения аритмий сердца, по механизму своего действия делятся на четыре класса - 1, 2, 3 и 4, а в первом из этих классов выделяют еще три подкласса - А, B и С. Установлено, что препараты из подкласса С класса 1 (например, упомянутый выше флекаинид), увеличивают риск смерти у тех больных, которые их принимают, - несмотря на то, что уменьшают частоту возникновения аритмий.
	6. Так называемые «метаболические» препараты не дают значимого снижения смертности при лечении инфаркта миокарда. При исследованиях процессов, происходящих в сердце, ученые выяснили: при нарушении снабжения кровью сердечной мышцы - развитии инфаркта миокарда - практически во всей этой мышце очень сильно нарушается обмен веществ. Чтобы степень выраженности этого нарушения свести к минимуму, ученые разработали специальные лекарства - например, одно из них называется «рибоксин» - и вполне естественно ожидали, что эти новые лекарства будут восстанавливать жизнедеятельность сердца после инфаркта. Это действительно происходило, но... на смертность пациентов применение метаболических препаратов никак не повлияло. То есть они оказались неэффективны - несмотря на, казалось бы, более чем правильный механизм действия.
	7. Большинство новых препаратов для лечения артериальной гипертонии не более эффективны, нежели использовавшиеся ранее. Ученые провели исследование: сравнили эффективность старого доброго лекарства от артериальной гипертонии гипотиазида, которым гипертонию еще в семидесятых годах, и современного препарата арифона, действующего по тому же принципу, что и гипотиазид. И выяснили, что их эффект практически одинаков. Таким образом, несмотря на то, что гипотиазид принято считать устаревшим препаратом, он лечит гипертонию не хуже, чем самые современные аналогичные лекарства. Кроме того, гипотиазид весьма дешев - дешевле модернизированных аналогов.
	О публикациях по доказательной медицине. Данные новых исследований публикуются в международных медицинских журналах. В настоящее время уже сложился круг изданий, публикациям которых доверяют врачи всего мира: это, например, «Lancet», «British Medical Journal», «Journal of American Medical Association», «New England Medical Journal», «Annals of Internal Medicine», «Journal of Clinical Investigations». Есть журналы столь же высокого уровня по отдельным медицинским специальностям, например, «Hypertension», «Сardiology». 
	Широко известны отечественные журналы «Клиническая медицина», «Кардиология», «Российский кардиологический журнал», «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», «Вестник Российской академии медицинских наук» и многие другие.
	Современный врач для поддержания профессионального уровня обязан регулярно знакомиться с содержанием журналов, публикующих результаты новых исследованиях по его специальности - собственно, в настоящее время именно такое ознакомление и понимается под «совершенствованием врача». 
	Однако компьютерные технологии и тут облегчили задачу врача: появление и развитие Интернета и особенно World Wide Web позволило быстро доносить новые данные науки до самых отдаленных уголков планеты. В настоящее время все публикации наиболее крупных журналов мира и большинство статей, увидевших свет в серьезных медицинских изданиях различных стран, помещаются в медицинскую базу данных Medline, которая доступна через Сеть, а также распространяется на компакт-дисках по научным учреждениям и библиотекам. В Сети есть немало сайтов, на которых можно ознакомиться с новостями «доказательной медицины», узнать самые последние данные о результатах исследований эффективности лекарств, методов лечения, подходов к изменению образа жизни при самых различных заболеваниях. Небольшой список таких сайтов приведен ниже - ознакомьтесь, если хотите. Только помните: самостоятельно, без консультации с врачом применять приводимые там рекомендации нельзя.
	Медицинские организации, основываясь на данных исследований, составляют рекомендации по диагностике и лечению тех или иных заболеваний - так, Всемирная Организация Здравоохранения регулярно извещает врачей мира, как, по общему мнению медицинского сообщества, стоит поступать с больными теми или иными заболеваниями, чтобы их вылечить. Такие рекомендации собирают воедино опыт множества исследований, и долгом каждого врача является знание их содержания и применение его на практике. В мире есть и некий «центр» доказательной медицины - «Кокрановское сотрудничество» (Cochrane Collaboration), организация, сотрудники которой взяли на себя обязательство регулярно выпускать обзоры новых исследований, проведенных в различных отраслях медицины. Собственно, и названа она по имени составителя первого обзора - Арчи Кокрана, который сделал это больше тридцати лет тому назад. Кокрановское сотрудничество существует с 1992 г. и с тех пор снабжает своими обзорами врачей всего мира, в том числе и другие международные организации. Эти обзоры распространяются по миру в виде базы данных на компакт-дисках, и уважающая себя медицинская библиотека считает своим долгом иметь у себя такой набор CD. 
	В век Интернета книги не устарели. Порекомендуем только две из них [1], [2]. Эти книги по праву могут считаться кратким изложением основных принципов и технологий «медицины, основанной на доказательствах». Изучите их, если вы желаете разобраться в этом вопросе более глубоко. Первая книга содержит прежде всего описания технологии исследования и подходы к обработке медицинских данных, а вторая рассказывает в основном о мире современной научной медицинской литературы.
	В Сети (в Интернете) есть сайты, на которых собираются сведения о новых исследованиях, проведенных согласно правилам «доказательной медицины». Краткий список наиболее крупных из них приведен ниже. Все они англоязычные - к сожалению, полноценных русских сайтов, на которых бы размещалась информация о новых результатах исследований компьютерно-статистической медицинской науки, в настоящее время еще не создано.
	Коллекция рекомендаций Агентства по политике в области здравоохранения и научных исследований США: http://www.guideline.gov . 
	Актуальная информация по различным медицинским специальностям: http://www.medscape.com
	Библиотека американского Национального центра биотехнологической информации: http://www.ncbi.nlm.nih.gov . 
	Сайт Американской Медицинской Ассоциации: http://www.ama-assn.org .
	Полная электронная версия Британского медицинского журнала: http://www.bmj.com .
	Medline - большая база данных, созданная и поддерживаемая специалистами из США, в которую помещаются тексты всех статей, публикуемых в крупных медицинских журналах. С Medline можно работать через Интернет, кроме того, ряд организаций продают копию этой базы на компакт-дисках всем желающим. Доступ к полным текстам статей в Medline платный, однако многие сайты предоставляют желающим возможностью бесплатно работать с краткими содержаниями материалов - «абстрактами» (рефератами). 
	Доступ к Medline имеется из Библиотеки американского Национального центра биотехнологической информации: 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed . 
	Доступ к Medline и оглавления всех крупных медицинских журналов: http://www.biomednet.com/db/medline . Доступ к Medline с сайта Infotrieve: http://www.infotrieve.com . 
	На сайте http://www.paperchase.com  можно подписаться и на платный доступ в Medline - годовой абонемент стоит 150 долларов. На этом же сайте есть сервис рассылки распечаток статей из Medline - тоже платный, разумеется. Medline снабжена мощной системой поиска статей (например, можно искать материалы по ключевым словам, по дате публикации), так что найти нужную информацию вы сможете довольно легко. 
	Официальный сайт Российского отделения Кокрановского Сотрудничества - http://www.cochrane.ru . Здесь можно подписаться на получение Кокрановской базы данных с обзорами медицинской литературы на CD. Официальный сайт самого Кокрановского сотрудничества расположен по адресу http://www.cochrane.org .

12.3. Медико-статистические технологии

	Перейдем к более подробному рассмотрению наиболее распространенных медико-статистических технологий, т.е. статистических технологий анализа медицинских данных.
	Клинико-статистические исследования. Среди многих видов научных медицинских исследований важное место занимают клинико-статистические. Именно о них обычно идет речь в работах по доказательной медицине.
	Под клинико-статистическим исследованием понимают специально организованный сбор и анализ медицинских данных о течении заболеваний у пациентов, динамике объективных и субъективных показателей их состояния, реакции на те или иные лечебные воздействия. Исследуются одна, две или более групп лиц (больных или здоровых), выводы делаются по группам в целом, а не по каждому конкретному пациенту. Цель таких исследований - в переносе выводов «с выборки на генеральную совокупность». То есть, клинико-статистическое исследование ориентировано на получение полезных рекомендаций, касающихся тех пациентов, которые попадут в поле зрения врачей после окончания исследования. Таким образом, имеется потенциальное противоречие интересов практикующего врача и научного работника, ведущего клинико-статистическое исследование. Первый заинтересован оказать наилучшую возможную помощь каждому своему пациенту. Второй разрабатывает рекомендации для будущих больных, а для этого иногда, например, при использовании плацебо, вынужден лишить своих пациентов лечебного воздействия. 
	Интересными для теории и полезными для практики являются различные типы научных медицинских исследований. Различия между ними в настоящем разделе не принципиальны. Например, не будем выделять отдельно эпидемиологические исследования.
	Сбор данных и «карта больного». По каждому отдельному пациенту подобная информация обычно содержится в его истории болезни. Поэтому при проведении клинико-статистического исследования сбор данных зачастую состоит в заполнении специальной формы («карты больного») на основе истории болезни. Такая работа сильно облегчается, если в медицинской организации ведутся автоматизированные истории болезни со стандартными процедурами заполнения. В идеале сбор данных для конкретного клинико-статистического исследования может быть заменен на выделение соответствующей подбазы данных из общей базы медицинской организации, содержащей автоматизированные истории болезни. 
	«Карта больного» - один из видов анкет: слева вопросы, справа ответы. Начальные вопросы позволяют идентифицировать пациента (фамилия, имя, отчество, адрес, паспортные данные), другие нацелены на получение информации, используемой при лечении. Обычно фиксируют:
	пол, возраст (дату рождения), профессию (вид деятельности); 
	данные о перенесенных заболеваниях (анамнез), вредных привычках (курение, употребление иных наркотических веществ);
	рост, вес, пульс, температура, диастолическое и систолическое артериальное давление, результаты ЭКГ, других обследований и анализов при поступлении в медицинское учреждение и в другие моменты времени;
	назначенное лечение и течение заболевания;
	даты начала заболевания, госпитализации, операции, выписки, смерти и т.д.  
	Внешне «карта больного» похожа на личный листок по учету кадров. Отличие в том, что она предназначена для получения выводов по группе пациентов, а не отдельно по каждому из них. Поэтому записи в каждой графе должны вестись так, чтобы на их основе можно было формулировать выводы по группе в целом. Другими словами, записи должны быть либо числами, либо кодами градаций из заранее составленных списков.
	С формальной точки зрения «карта больного» напоминает социологические и маркетинговые анкеты. Только вопросы в них другие, соответствующие предметным областям. А вот методы обработки данных - те же. Поэтому читатель не должен удивляться тому, что в главе о доказательной медицине рассматриваются такие же методы анализа статистических данных, как и в публикациях по эконометрике.
	Виды клинико-статистических исследований. Два основных вида - ретроспективные и проспективные. Первые связаны с анализом прошлого, вторые - будущего.
	Исходный материал для ретроспективных исследований - истории болезней. Чего в них нет - восстановить нельзя. В прошлом нельзя ни опросить больных, ни провести дополнительные анализы и обследования. Это - недостаток. 
	Кроме того, трудно по историям болезни составить сопоставимые экспериментальную и контрольную группы, еще труднее обосновать эту сопоставимость. Если в прошлом врач выбрал для одних пациентов определенное лечебное воздействие, а для других - иной способ лечение, то, видимо, у него были для этого основания. Эти основания не всегда зафиксированы в историях болезни. Можно, конечно, подобрать экспериментальную и контрольную группы, сопоставимые по полу, возрасту, анамнезу, результатам анализов и обследований. Но, увы, нельзя быть уверенным, что в исследовании не упущен какой-то важный в прошлом фактор. Может быть, врач принимал решение на основе неформализуемой (экспертной) оценки состояния больного? Подобная оценка делается интуитивно, а потому и не может войти в такой официальный документ, как история болезни.
	А преимущества ретроспективных исследований в том, что:
	нет необходимости ждать развития заболевания и проявления результата лечебного воздействия. Так что клинико-статистическое исследование может быть проведено быстро. При хорошо поставленной системе автоматизированных историй болезни - за один день;
	отсутствуют этические проблемы, связанные, например, с разделением пациентов на экспериментальную и контрольную группу.
	Отметим, что иногда удается изучить состояние пациентов в настоящее время. А то и спланировать будущее ведение больных. Но это уже переход к проспективному исследованию. Таким образом, кроме двух основных форм клинико-статистических исследований, есть промежуточные.
	При планировании проспективного исследования есть возможность предусмотреть сбор всей необходимой информации, проведения всех нужных врачу-ученому анализов и обследований. 
	К недостаткам относится большая продолжительность исследования. В некоторых случаях представляется полезным знать продолжительность предстоящей жизни пациента после того или иного лечебного воздействия. Возможно, заканчивать подобное исследование придется уже следующим поколениям врачей. Впрочем, за несколько десятилетий изменятся взгляды на лечение рассматриваемых заболеваний, появятся новые виды анализов и обследований, так что отмеченное выше преимущество проспективного исследования сойдет на нет. 
	Преимуществом является также возможность обеспечить сопоставимость экспериментальной и контрольных групп, например, применить рандомизацию или «двойной слепой метод». С одной стороны, это дает возможность статистически достоверно (т.е. с вероятностью, близкой к 1) обосновать наличие (или отсутствие) эффекта. С другой стороны, часть пациентов будет получать плацебо, а не лекарство, т.е. будет лишено лечебного воздействия, что не всегда представляется корректным с этической точки зрения.
	Формулировки вопросов. Как и в маркетинговых и социологических опросах (см. главу 1), в научных медицинских исследованиях в «картах больного (пациента)» используют три типа вопросов - закрытые, открытые и полузакрытые, они же полуоткрытые. При ответе на закрытый вопрос врач-исследователь может выбирать лишь из сформулированных составителями анкеты вариантов ответа. В качестве ответа на открытый вопрос его просят изложить свое мнение в свободной форме. Полузакрытые, они же полуоткрытые вопросы занимают промежуточное положение - кроме перечисленных в анкете вариантов, врач-исследователь может добавить свои соображения.
	Преимущество открытых вопросов в том, что врач-исследователь может свободно высказать свое мнение так, как сочтет нужным. Их недостаток - в сложности сопоставления мнений по поводу различных больных. Для такого сопоставления и получения сводных характеристик организаторы исследования вынуждены сами шифровать ответы на открытые вопросы, применяя разработанную ими схему шифровки. 
	Преимущество закрытых вопросов в том и состоит, что такую шифровку проводит сам врач-исследователь. Однако при этом организаторы опроса уподобляются древнегреческому мифическому персонажу Прокрусту. Как известно, Прокруст приглашал путников заночевать у него. Укладывал их на кровать. Если путник был маленького роста, он вытягивал его ноги так, чтобы они доставали до конца кровати. Если же путник оказывался высоким, и ноги его торчали - он обрубал их так, чтобы достигнуть стандарта: «рост» путника должен равняться длине кровати. Так и организаторы опроса, применяя закрытые вопросы, заставляют врача-исследователя «вытягивать» или «обрубать» свое мнение, чтобы выразить его с помощью приведенных в формулировке вопроса возможных ответов.
	Ясно, что для обработки данных по группам и сравнения групп между собой нужны формализованные данные, и фактически речь может идти лишь о том, кто - заполняющий «карту» на конкретного больного врач-исследователь или организатор исследования при повторном просмотре всех карт - будет шифровать ответы. 
	Если в исследовании практически для всех вопросов варианты ответов можно перечислить заранее, то целесообразно широко использовать закрытые вопросы. В общем случае целесообразно применять в основном закрытые и полузакрытые вопросы. Как показывает опыт проведения научных медицинских исследований, такой подход обычно является правильным - лишь в небольшом числе карт оказываются вписаны свои варианты ответов. Вместе с тем демонстрируется уважение к мнению врача-исследователя, не выдвигается требование обязательного выбора из заданного множества ответов - врач-исследователь может добавить свое, но редко пользуется этой возможностью (как правило, не более чем в 5% случаев).
	Типовые ошибки при организации клинико-статистических исследований. Начинающие врачи-исследователи иногда недостаточно продумывают процедуры сбора и анализа информации. 
	Например, начинают бессистемно выписывать те или иные сведения, которые, по их мнению, представляют интерес для клинико-статистического исследования. Накопив гору выписок, они приходят к специалисту по анализу данных и просят обработать. Тот смотрит и видит, что материал обработке не поддается. Масса пропусков - для одних пациентов информация по определенному вопросу «карты больного» есть, для других - нет. Ответы для разных пациентов не сопоставимы. Наборы анализов, обследований, лечебных воздействий - у каждого свои. В результате обработать удается примерно 1% собранной информации. (Например, обычно удается установить численность изученной группы пациентов.) Все остальное пропадает. Большой труд потрачен зря.
	Другая типичная ошибка - «текучесть» определений понятий. В начале работы начинающий врач-исследователь использует одну определенную формулировку, потом постепенно от нее отходит. Явление, хорошо известное студентам - в процессе экзамена представление о той или иной оценке постепенно меняется - экзаменатор становится снисходительнее. 
	Известно также, что разные научно-практические коллективы, в том числе в медицине, по-разному определяют понятия. Например, в 1950-х и 1960-х гг. психиатры отметили разительное несовпадение уровней госпитализации с диагнозом шизофрении и депрессивных расстройств в Великобритании и США. Так, уровень госпитализации с маниакально-депрессивными психозами в возрастной группе 55-64 лет в Англии и Уэльсе был в 20 раз выше, чем в США. И наоборот, шизофрения в Нью-Йорке оказалась в два раза более распространенной, чем в Лондоне. Причина различий оказалась простой - разные традиции диагностики, т.е. разное понимание понятий. Одно и то же заболевание в США может диагностироваться как шизофрения, а в Великобритании - как маниакально-депрессивный психоз [3].  
	Наиболее глубокая причина ошибок - несовершенство наших знаний. Хорошо известно, что обнаружить причину различия групп пациентов зачастую весьма трудно. Например, в середине XIX в. по уровню заболевания холерой различались богатые и бедные лондонцы. В Англии осенью и зимой холера не переходила в эпидемию, а в Шотландии - наоборот. Оказалось (и это было большое научное достижение), что заболеванию холерой способствует питье сырой воды, зараженной холерными вибрионами [3]. Сырую воду бедные лондонцы пили гораздо чаще, чем богатые. По традиции сырая вода широко употреблялась осенью и зимой в Шотландии, в то время в Англии в это время пили чай. Представим теперь, что в то время проводилось бы исследование, посвященное заболеваемости холерой. Были бы подобраны экспериментальная группа англичан и контрольная группа шотландцев, одинаковые во всем, кроме места жительства. И результат исследования состоял бы в том, что зимняя заболеваемость объясняется географическим положением пациентов. Аналогично было бы «доказано», что богатство приводит к снижению заболеваемости.
	Планирование и организация сбора данных в научных медицинских исследованиях. Первое, с чего начинается как само научное медицинское исследование, так и рассказ о нем - это формулировка цели исследования. Например, в типовой научной работе цель формулируется так:
	«Изучить антигипертензивную эффективность и влияние на эндотелиальную функцию новой ретардной формы антагониста кальция дилтиазема (Антиазем® РР) у мужчин, больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией».
	Таким образом, в типовой формулировке цели научного медицинского исследования выделяются две составляющие:
	влияние какого фактора (воздействия) изучается:
	какая совокупность пациентов рассматривается в исследовании. Первая составляющая редко упускается из внимания. Необходимость второй не столь очевидна.
	Как используются результаты клинико-статистического и, более общо, научного медицинского исследования? В большинстве случаев выводы, полученные по сравнительно небольшому числу пациентов, распространяют на всех пациентов с подобными заболеваниями. В терминологии доказательной медицины - выводы с выборки переносят на генеральную совокупность. При таком взгляде становится ясной важность тщательного описания генеральной совокупности. Одно дело - пациенты поликлиники (начальные стадии заболевания, легкое течение, как следствие - амбулаторное лечение), другое - пациенты больницы.
	Напомним ситуацию, описанную в начале главы. Сельский врач был уверен в его эффективности определенного антибиотика, поскольку практически все больные с пневмонией, поступавшие в ту больницу, где он работал, быстро и хорошо этим антибиотиком вылечивались. В то же время врач областной больницы вполне обоснованно считал, что этот антибиотик бесполезен: он не смог вылечить им ни одного из больных с пневмонией, кто поступил в его отделение, и был вынужден давать этим больным другие лекарства. 
	В чем причина такого расхождения мнений? Дело в том, что эти два врача лечили больных из двух разных генеральных совокупностей. Сельский врач основывал свои выводы на анализе лечения больных из генеральной совокупности жителей своего участка. В областную больницу привозили тех и только тех больных, которым не смогли помочь сельские врачи, т.е. больных, для которых обсуждаемый антибиотик оказался неэффективным. Это – совсем иная генеральная совокупность. Доля таких пациентов в сельских больницах была невелика, но все они, в конце концов, собирались в областной больнице - потому ее врач так критически об этом антибиотике и высказывался. И ведь оба были правы - на основании собственного опыта и опыта своих больниц. Поэтому, как видно, основываться лишь на опыте лечения конкретных пациентов не всегда полезно... Необходимо применять методы доказательной медицины. 
	Материалы и методы. Но вот цель исследования сформулирована. Что дальше? В стандартном содержании научной медицинской статьи следом за целью описывают «материалы и методы». Материалы, по крайней мере в клинико-статистических исследованиях, - это описание групп пациентов, прежде всего по полу, возрасту, анамнезу. Под методами понимают способы изучения течения заболевания. Например, в резюме научной медицинской статьи сформулирована цель:
	«Исследовать эффективность коррекции нарушений обменных процессов и тромбоцитарных дисфункций у больных артериальной гипертонией (АГ) с метаболическим синдромом (МС) сочетанным применением метформина и немедикаментозных средств».
	Затем идет абзац:
	«Материалы и методы. 25 больным АГ с МС назначался метформин, другим 25 - комплекс немедикаментозного лечения и метформин. Оценивалась динамика антропометрических показателей, липидного спектра крови, перекисного окисления липидов плазмы и тромбоцитов, их агрегация и внутрисосудистая активность».
	При планировании исследования обычно выделяют экспериментальную и контрольную группы, одинаковые или близкие по всем показателям, кроме изучаемого фактора (воздействия). Более точны следующие формулировки, взятые из монографии по доказательной медицине [1]. 
	«Экспериментальная группа - это группа, подвергающаяся вмешательству (лечению) в ходе исследования. Иначе называется группой лечения, или группой вмешательства.
	Контрольная группа, или группа сравнения - группа испытуемых, получающих обычное лечение, или не получающих   лечения, или получающих плацебо. Результаты измерений в контрольной группе сравниваются с результатами измерений в экспериментальной группе для оценки эффекта исследуемого метода лечения». 
	Все научные исследования, в том числе и медицинские, и особенно клинико-статистические, проводятся по одним и тем же правилам, выработанным многими поколениями исследователей. Опишем базовый вариант экспериментальной научной работы [4].
	Базовая схема эксперимента. Цель эксперимента - эмпирическое подтверждение или опровержение гипотезы исследования и/или справедливости теоретических результатов.
	Рассмотрим следующую базовую модель эксперимента. Пусть имеется некоторый медицинский объект, изменение состояния которого исследуется в ходе эксперимента. В качестве объекта может выступать отдельный индивид, группа, коллектив и т.д., например, множество пациентов, лечение которых проводится по новой методике. Состояние объекта измеряется теми или иными показателями (характеристиками) по критериям, отражающим его существенные характеристики. Примеры критериев: исход заболевания, продолжительность лечения, число осложнений и т.д.
	Эксперимент заключается в целенаправленном воздействии на объект, призванном изменить его определенным образом. Собственно, это воздействие – его состав, структура, свойства и т.д. – и есть результат теоретического исследования. Примеры воздействия: применение новых лекарств, новых видов лечебного воздействия.
	Следовательно, при проведении эксперимента необходимо обосновать, что состояние объекта изменилось, причем в требуемую сторону. Но этого недостаточно. Нужно обосновать, что изменения произошли именно в результате произведенного воздействия.
	Действительно, на утверждение о том, что срок лечения сократился в результате использования нового вида лечебного воздействия, можно всегда возразить, – а, может быть, он сам сократился бы, без каких-либо нововведений, или в результате каких-либо других воздействий, совпавших по времени (например, повышения оплаты пребывания в лечебном заведении)? Аналогично, на утверждение о том, что объективно устанавливаемое состояние пациентов, прошедших лечение по новой методике, лучше состояния тех, кто лечился по традиционной методике, можно возразить следующим образом. Может быть, состояние первых до начала применения новой методики была лучше, и, если бы новая методика не применялась, то оно в результате оказалось бы выше наблюдаемой?
	Например, в России в 1990-е гг. резко снизилась обращаемость пациентов в лечебные заведения по поводу ряда заболеваний, особенно легких, не требующих госпитализации. Однако из этого не следует, что снизилась и заболеваемость, здоровье населения стало лучше. Судя по резкому возрастанию смертности в 1990-е гг., дело обстояло прямо противоположным образом - здоровье населения ухудшилось. А снижение обращаемости определялось социально-экономическими причинами - появлением безработицы, снижением уровня жизни населения, ухудшением работы учреждений здравоохранения. Все эти причины приводят к тому, что население при легких заболеваниях обращается не к врачу, а к «домашним» средствам, люди продолжают работать во время течения заболевания.
	Итак, чтобы выделить в явном виде результат целенаправленного воздействия на исследуемый объект, необходимо взять аналогичный объект и посмотреть, что происходит с ним в отсутствии воздействий.
	Традиционно эти два объекта в экспериментальных исследованиях называют соответственно экспериментальной группой (например, ведущейся по предложенной лечебной методике) и контрольной группой (например, ведущейся по традиционной методике).
	На рис. 12.10 представлена в общем виде структура любого медицинского эксперимента. Двойными пунктирными стрелками отмечены процедуры сравнения характеристик объектов. С помощью рис. 12.10 обсудим все составляющие базовой модели медицинского эксперимента.

Начальное состояние

Конечное состояние

Время

Экспериментальная

группа

Контрольная

группа

Экспериментальная

группа

Контрольная

группа

I

II

III

IV

Экспериментальная

методика

Традиционная

 

методика

Рис. 12.10. Структура медицинского эксперимента

	Констатации (в результате сравнения III – см. рис. 12.10) различий начального и конечного состояний (динамики) экспериментальной группы недостаточно – быть может, аналогичные изменения происходят и с контрольной группой, что может быть установлено сравнением IV. Поэтому алгоритм действий исследователя (т.е. способ решения исследовательских задач, точно предписывающий, как и в какой последовательности получить заключительный результат), заключается в следующем:
	1) на основании сравнения I установить совпадение начальных состояний экспериментальной и контрольной группы;
	2) реализовать воздействие на экспериментальную группу;
	3) на основании сравнения II установить различие конечных состояний экспериментальной и контрольной группы.
	Легко видеть, что, выполняя перечисленные шаги, мы, фактически, косвенным образом реализуем процедуру сравнения III, исключая влияние общих для экспериментальной и контрольной группы условий и воздействий.
	Спрашивается, а где же место статистических методов доказательной медицины? Роль их заключается в том, чтобы корректно и достоверно обосновать совпадение или различие состояний контрольной и экспериментальной группы. 
	Многообразие схем эксперимента и статистические технологии. Эксперимент может следовать и более сложной, но укладывающейся в рамки описанной методологии, схеме – характеристики контрольных и экспериментальных групп могут измеряться и сравниваться неоднократно, в различные моменты времени.
	Применяют и иные схемы клинико-статистических исследований. Например, в исследовании по схеме «до - после» нет контрольной группы. Изучается течение заболевания в одной группе пациентов, подвергающейся изучаемому вмешательству (в терминах рис. 12.10 - проводится сравнение III). Обычно такое исследование служит для первоначального анализа ситуации, является базой для постановки следующей работы по схеме рис. 12.10. Иногда же при проведении исследовании по схеме «до - после» предполагают, что любое улучшение, наблюдаемое после лечения, обусловлено именно лечением. Это предположение может оказаться ложным, что делает метод «до - после» весьма уязвимым [1]. 
	Проведение сравнений III и IV позволяет выявить изменения в показателях пациентов экспериментальной и контрольной групп за время наблюдения. Таким образом, все четыре сравнения, указанные на рис. 12.10, широко используются в научных медицинских исследованиях. Расчетные методы проведения сравнений показателей (между группами и в одной группе в разные моменты времени) рассмотрены ниже (см. также главу 5). 
	Отдельные методы сбора и анализа данных (как медицинских, так и данных иной природы) объединяются в статистические технологии. В настоящей книге рассматриваются лишь отдельные элементы статистических технологий. Тем не менее они позволяют решать подавляющую часть задач, возникающих при анализе данных в медицинских научных исследованиях. Понятие «статистические технологии» подробно обсуждается в эконометрике [5, гл.11]. Приведенные в [5] соображения без труда переносятся в область доказательной медицины.
	Выборочные научные медицинские исследования. Термин «выборочные исследования» применяют, когда невозможно изучить все единицы представляющей интерес совокупности. Приходится знакомиться с частью совокупности - с выборкой, а затем с помощью статистических методов и моделей переносить выводы с выборки на всю совокупность (см. главу 1). 
	Научные медицинские исследования можно разделить на три типа. К первому относятся немногочисленные работы, посвященные описанию отдельных интересных случаев. Ко второму - выборочные исследования, когда по результатам изучения сравнительно небольших групп больных (десятки или сотни человек) делаются попытки сформулировать выводы и рекомендации для гораздо более широких совокупностей. Третий тип - это обобщающие работы, построенные на основе ранее проведенных исследований. Как правило, именно они наиболее полезны для читателей, прежде всего для практикующих врачей. Однако без работ первых двух типов, содержащих всю первичную информацию, такие работы невозможны.
	Методы выборочных исследований основаны на вероятностных моделях, описывающих получение ответов на вопросы, включенные в «карты больного». В случае ответов типа «есть» - «нет» наиболее распространенными являются две вероятностные модели - биномиальная и гипергеометрическая, подробно разобранные в главе 1. Там же установлено, что биномиальная и гипергеометрическая модели весьма близки (с практической точки зрения совпадают), когда объем генеральной совокупности по крайней мере в 10 раз превышает объем выборки. Отличия проявляются лишь при обсуждении вопроса о том, какую выборку считать представительной (в идущей с Запала терминологии - репрезентативной). Например, является ли таковой выборка, составленная из больных, находящихся в определенном отделении медицинского учреждения на фиксированный момент времени? В биномиальной модели вполне допустим ответ «да», в гипергеометрической -  только «нет».
	Биномиальная модель легче для теоретического изучения, поэтому будем её рассматривать в дальнейшем. Однако при проведении реального научного медицинского исследования лучше формировать выборку, исходя из гипергеометрической модели, если такая возможность имеется. Например, при проведении эпидемиологического исследования с целью изучения качества жизни  это делают, выбирая опрашиваемых (участников исследования) из списка избирателей с помощью датчиков псевдослучайных чисел на ЭВМ или с помощью таблиц псевдослучайных чисел. Алгоритмы формирования выборки встраивают во все современные программные продукты, предназначенные для поддержки проведения подобных исследований.
	Сколько больных достаточно для исследования? То есть, каков должен быть объем выборки? (По-английски - sample size, поэтому этот термин иногда неправильно переводят как «размер выборки».) Ответ на этот вопрос очевиден - чем больше, тем лучше. Обычно объем выборки определяется финансовыми возможностями организаторов научного медицинского исследования, числом больных с соответствующими нозологическими формами, находящимися в определенном медицинском учреждении во время исследования, и т.д. Лишь в отдельных случаях, когда требуется оценить определенный параметр с заданной точностью или выбрать между двумя полностью описанными гипотезами, необходимый объем выборки можно рассчитать на основе теории математической статистики.  
	Формирование и динамика выборки. Как реально подбирается выборка? В [1, с.177] описывается конкретное научное медицинское исследование. В качестве популяции, из которой производится отбор в выборку, рассматриваются больные с инсулиннезависимым сахарным диабетом, наблюдающиеся в одной клинике. Предполагается, что клиника является типовой, и результаты могут быть перенесены на всех больных с рассматриваемой нозологической формой заболевания.
	Критерии отбора (включения в выборку) таковы:
	1. Возраст старше 40 лет.
	2. Сахарный диабет диагностирован в возрасте старше 30 лет.
	3. Требуется лекарственная коррекция гипергликемии.
	4. Планируемая продолжительность наблюдения - более 2 лет.
	5. Выполнение определенных ограничений (здесь не описываются), связанных с другими заболеваниями, инвалидностью и т.п.
	Однако из тех больных, кто соответствует критериям включения в выборку, некоторая часть сразу откажется сотрудничать с исследователем. Некоторые не захотят лечиться предлагаемым способом. Другие станут возражать против того, чтобы выбор лечения определялся случайным образом (при применении двойного слепого методы - см. ниже), а не их лечащим врачом. Пациенты-отказники обычно отличаются от давших согласие по социально-экономическому статусу, тяжести заболевания и другим признакам.
	За время исследования (в данном случае - за 2 года) состав выборки изменится. Отпадет ряд пациентов, которые не соблюдали график посещения врача-исследователя, полностью или частично не проходили регулярных обследований. Останутся лишь наиболее дисциплинированные и ответственные пациенты. Но и среди них будут выбывшие из исследования - из-за смерти, переезда, развития другого заболевания и т.п. 
	Таким образом, реальная выборка будет отличаться от намеченной. Выборка будет нуждаться в «ремонте». Если критериям отбора удовлетворяет достаточно много пациентов, то простейшее решение состоит в увеличении исходного объема выборки, с тем, чтобы к концу исследования обеспечить прослеживание динамики заболевания для заданного числа больных. Некоторые иные методы «ремонта» выборки рассматриваются ниже. Однако приходится, например, констатировать, что включенные в научное медицинское исследование пациенты являются (в среднем) более дисциплинированными и ответственными, чем больные в исходной популяции. Поэтому переносить полученные в научных медицинских исследованиях выводы и результаты в обычную клиническую практику следует с осторожностью.
	Доверительное оценивание доли (вероятности). Зачем проводятся выборочные исследования? Чтобы получить необходимую информацию о генеральной совокупности. Для этого необходимо перенести выводы с выборки на генеральную совокупность. Как и с какой точностью можно это сделать? 
	Рассмотрим эту проблему для простейшего случая одного вопроса в «карте больного» с двумя возможными ответами - «есть» и «нет». Конечно, пары подсказок могут быть иными. Например, на вопрос об отношении к некоторому высказыванию пациент может отвечать «согласен» или «не согласен». Ситуация описывается одним параметром р - долей пациентов, выбирающих первую подсказку, во всей генеральной совокупности. Необходимо оценить этот параметр.
	В главе 1 развита соответствующая теория. Предварительно требуется задать характеристику надежности переноса выводов с выборки на генеральную совокупность - доверительную вероятность , близкую к 1. В главе 1 построим доверительный интервал, «накрывающий» неизвестную нам величину р с вероятностью , близкой к 1. Чем больше вероятность γ, тем надежнее вывод. Но при этом вывод становится менее точным, длина интервала увеличивается. Надежность и точность меняются в различных направлениях при изменении доверительной вероятности. 
	Пусть функция  удовлетворяет условию

т.е.
,
где - функция стандартного нормального распределения с математическим ожиданием 0 и дисперсией 1. В главе 1 показано, что нижнюю доверительную границу целесообразно задать в виде

в то время как верхняя доверительная граница такова:
,
где p* - выборочная доля, т.е. доля пациентов в выборке, выбравших первую подсказку.
	Наиболее распространенным (в прикладных исследованиях) значением доверительной вероятности является  Иногда употребляют термин «95% доверительный интервал». Тогда  
	Пример 1. Пусть в выборке объема n = 500 выбрали первую подсказку m = 300 пациентов. Тогда p* = 0,60. Найдем доверительный интервал для 

Таким образом, хотя в достаточно большой выборке 60% пациентов говорят «да», можно утверждать лишь, что во всей генеральной совокупности таких от 55,7 до 64,3% - крайние значения отличаются на 8,6%. 
	Замечание. С достаточной для практики точностью можно заменить 1,96 на 2.
	Удобные для использования в практической работе таблицы точности оценивания разработаны во ВЦИОМ (Всероссийском центре по изучению общественного мнения). Одна из них приведена ранее в главе 1.
	Пример 2 [3, с.159]. Из 64 пациентов диагноз шизофрении был у 30. Что можно сказать о распространенности шизофрении среди всех психических заболеваний?
	В рассматриваемом случае p* = 30/64 = 0,47. Найдем доверительный интервал для 

	Таким образом, среди всех психических заболеваний шизофрения занимает от 34,7 до 59,1%, что можно округлить до интервала от 35 до 60%. Более точная оценка может быть найдена лишь на основе гораздо более обширной выборки.
	Проверка однородности вероятностей - одна из базовых проблем, решаемых статистическими методами. Она часто обсуждается в литературе, а методы проверки однородности применяются при решении многих практических задач. Например, как сравнить две группы - мужчин и женщин, молодых и пожилых, и т.п.? 
	Если две группы не отличаются по ответам, значит, их можно объединить и осуществлять одни и те же лечебные воздействия. Если же две группы различаются, то и относиться к ним надо по-разному.  
	Обсуждаемая далее постановка задачи в вероятностно-статистических терминах такова. Рассматривается вопрос «карты больного» с двумя возможными ответами, например, «есть» и «нет». В первой группе из n1 пациентов для m1 человек ответ «есть», а во второй группе из n2 больных для m2 лиц ответ «есть». В вероятностной модели предполагается, что m1 и m2 - биномиальные случайные величины B(n1, p1) и B(n2, p2) соответственно. 
	Однородность двух групп означает, что соответствующие им вероятности равны, неоднородность - что эти вероятности отличаются. В терминах прикладной математической статистики задача ставится так: необходимо проверить гипотезу однородности
H0: p1 = p2
при альтернативной гипотезе о наличии эффекта
H1: p1  p2 
(Иногда представляют интерес и иные альтернативные гипотезы, прежде всего односторонние альтернативные гипотезы  и .)
	Оценкой вероятности р1 является частота р1*=m1/n1, а оценкой вероятности р2 является частота р2*=m2/n2. Даже при совпадении вероятностей р1 и р2 частоты, как правило, различаются. Как говорят, «по чисто случайным причинам». 
	Как показано в главе 1, правило принятия решения при проверке однородности двух выборок выглядит так:
	1. Вычислить статистику

	2. Сравнить значение модуля статистики |Q| с граничным значением K. Если |Q| < K, то принять гипотезу однородности H0. Если же |Q| > K, то заявить об отсутствии однородности и принять альтернативную гипотезу H1 о наличии эффекта. 
	Граничное значение К определяется выбором уровня значимости статистического критерия проверки однородности. Граничное значение в зависимости от уровня значимости целесообразно выбирать из условия

Здесь - функция, обратная к функции стандартного нормального распределения. В клинико-статистических и медико-биологических наиболее распространен 5% уровень значимости, т.е.  Для него К = 1,96. Для других уровней значимости надо использовать другие коэффициенты  Так, K(0,01) = 2,58 для уровня значимости 1% и K(0,10) = 1,64 для уровня значимости 10%.
	Пример 3. Пусть в первой группе из 500 мужчин оценка характеристики «есть» зафиксировано у 200, а во второй группе из 700 женщин ответ «есть» у 350. Есть ли разница по доле оценок «есть» между генеральными совокупностями, представленными этими двумя группами?
	Для установления лучшего взаимопонимания с врачом-исследователем уберем из формулировки примера относящийся к теории статистики термин «генеральная совокупность». Получим следующую постановку.
	Пусть из 500 мужчин определенное нарушение выявлено у 200, а из 700 женщин это нарушение зафиксировано у 350. Есть ли разница между мужчинами и женщинами по доле лиц, имеющих рассматриваемое нарушение?
	В рассматриваемом примере нужные для расчетов величины таковы:  Вычислим статистику 

Поскольку |Q| = 3,45 > 1,96, то необходимо отклонить нулевую гипотезу и принять альтернативную. Таким образом, мужчины и женщины отличаются по рассматриваемому признаку - наличию рассматриваемого нарушения.
	Результат проверки гипотезы однородности зависит не только от частот, но и от объемов выборок. Предположим, что частоты (доли) зафиксированы, а объемы выборок растут. Тогда числитель статистики Q не меняется, а знаменатель уменьшается, значит, вся дробь возрастает. Поскольку знаменатель стремится к 0, то дробь возрастает до бесконечности и рано или поздно превзойдет любую границу. Есть только одно исключение - когда в числителе стоит 0. Следовательно, при строгом подходе к формулировкам вывод статистика должен выглядеть так: «различие обнаружено» (если принята альтернативная гипотеза) или «различие не обнаружено» (если нет оснований отклонять нулевую гипотезу). Во втором случае различие, возможно, было бы обнаружено при увеличении объемов выборок.
	Как и для доверительного оценивания вероятности, во ВЦИОМ разработаны две полезные таблицы, позволяющие оценить вызванные чисто случайными причинами допустимые расхождения между частотами в группах (см. главу 1). 
	Итак, если частоты (выборочные доли) в группах достаточно сильно различаются, то делается вывод о различии долей в генеральных совокупностях. А если сравнительно мало различаются, то утверждают, что различие не обнаружено. А где граница? Допустимое расхождение  между частотами нетрудно получить расчетным путем. Для этого достаточно воспользоваться формулой для статистики Q и определить, при каком максимальном расхождении частот все еще делается вывод о том, что верна гипотеза однородности. Следовательно, допустимое расхождение находится из уравнения

Таким образом,

Для данных примера 3 = 1,96 0,029 = 0,057, или 5,7%, для уровня значимости 0,05. 
	В связи со сказанным возникает вопрос: каково типовое отличие частот в двух выборках из одной и той же совокупности? Соответствующая теория развита в главе 1. Она позволяет разработать метод контроля правильности (корректности) проведения повторных выборочных исследований. Если частоты излишне устойчивы, значения долей при повторных выборочных исследованиях слишком близки - это подозрительно! Возможно, нарушены правила проведения выборочных исследований, выборки не являются случайными, ответы фальсифицированы, и т.д.
	Пример 4. Согласно статье в медицинском журнале «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» фраксипарин получали 75 пациентов (среди них 53 мужчины, 70,7%), фраксифорте - тоже 75 пациентов (45 мужчин, 60%). Различаются ли подгруппы по половому составу?  
	Нужные для расчетов величины таковы:  Вычислим статистику критерия проверки однородности (обнаружения эффекта)

Поскольку |Q| = 1,386 < 1,96, то необходимо принять нулевую гипотезу и отклонить альтернативную. Различие не обнаружено. Таким образом, подгруппы не отличаются по половому составу.
	Случай малых вероятностей. Рассмотренные выше методы анализа медицинских данных основаны на предположении о возможности использования биномиальной модели выборки. Кроме этого, необходимо, чтобы объем выборки n был достаточно большим - несколько десятков или сотен. 
	Наконец, третье условие. Необходимо, чтобы число m ответов «есть» (в схеме с двумя ответами «есть» - «нет») также было достаточно большим, сравнимым по величине с объемом выборки. Последнее эквивалентно предположению, что np - произведение числа опытов на вероятность рассматриваемого ответа при отдельном опыте - также достаточно велико. Напомним, что np - это среднее значение (математическое ожидание) для числа ответов m, т.е. М(m) = np. Другими словами, третье условие означает, что вероятность р не является слишком малой (не меньше 5-10%). Не должна быть слишком малой и дополнительная вероятность 1 - р. Следовательно, вероятность ответа «есть» должна лежать между 5 и 95% (а лучше - между 10 и 90%).
	Однако последнее условие выполнено отнюдь не всегда. Например, в области с миллионным населением наблюдаются сотни или тысячи заболеваний. Хотя их число достаточно велико, но оно составляет лишь доли процента от численности населения. Для описания подобных ситуаций используют не биномальное распределение, а распределение Пуассона. 
	Случайная величина Y имеет распределение Пуассона, если 
,
где λ – параметр распределения Пуассона (интенсивность заболеваемости или иной характеристики), е - основание натуральных логарифмов, е = 2,718281828..., и P(Y=y)=0 для всех прочих чисел y. Здесь у! - произведение всех натуральных чисел от 1 до у, например, 2! = 1×2 = 2, 3! = 1×2×3 = 6, 4! = 1×2×3×4 = 24, и т.д., при y = 0 обозначено 0! =1. 
	Для распределения Пуассона математическое ожидание и дисперсия совпадают с параметром интенсивности:
M(Y) = λ, D(Y) = λ. 		(12.1)
Это распределение названо в честь французского математика С.Д. Пуассона (1781-1840), впервые получившего его в 1837 г. Распределение Пуассона является предельным случаем биномиального распределения, когда вероятность р осуществления события мала, но число испытаний n велико, причем np = λ. Точнее, справедливо предельное соотношение

Поэтому распределение Пуассона (в старой терминологии «закон распределения») часто называют также «законом редких событий». 
	Оценкой неизвестного параметра λ распределения Пуассона является наблюдаемое значение случайной величины Y. Доверительное оценивание может быть основано на асимптотической нормальности распределения Пуассона и соотношении (12.1). А именно, для доверительной вероятности 0,95 нижняя доверительная граница имеет вид
λнижн = Y - 1,96 ,
а верхняя доверительная граница такова
λверх = Y + 1,96 .
Эти границы - приближенные (асимптотические), поскольку получены в предположении, что параметр интенсивности λ достаточно велик (несколько десятков или сотен). Более точные расчеты можно провести по правилам, приведенным в специальной литературе [6].
	Пример 5. Пусть в муниципальном образовании численностью 125 тыс. человек наблюдается 438 случаев заболевания. Необходимо оценить заболеваемость (на 10000 жителей).
	Заболеваемость составляет 

случаев на 10000 жителей. Чтобы рассчитать доверительные границы, найдем сначала границы для общей заболеваемости (для всего муниципального образования):
λнижн = 438 - 1,96  = 438 - 41 = 397, λверх = 438 + 41 = 479.
Нижняя доверительная граница для заболеваемости на 10000 жителей составляет
,
а верхняя доверительная граница для заболеваемости на 10000 жителей такова:
.
	Есть ли различия между двумя муниципальными образованиями, мало различающимися по численности, или между заболеваемостью на одной и той же территории, но в соседние годы? При моделировании распределениями Пуассона следует рассмотреть случайные величины Y1 и Y2, имеющие распределения Пуассона с параметрами λ1 и λ2 соответственно, и проверять статистическую гипотезу о равенстве параметров этих распределений, т.е. гипотезу однородности
H0: λ1 = λ2
при альтернативной гипотезе о наличии эффекта
H1: λ 1  λ 2 
(Иногда представляют интерес и иные альтернативные гипотезы, прежде всего односторонние альтернативные гипотезы  и .)
	В прикладной математической статистике разработаны правила проверки гипотезы однородности для распределений Пуассона [6, п. 5.5]. В большинстве практических ситуаций, в которых наблюдаемые значения случайные величины Y1 и Y2 не являются малыми (другими словами, не менее нескольких десятков), достаточно воспользоваться статистическим критерием, основанным на асимптотической нормальности случайных величин, имеющих распределения Пуассона. В этом случае правило принятия решения при проверке однородности двух выборок выглядит так:
	1. Вычислить статистику
.
	2. Сравнить значение статистики R с граничным значением K. Если R<K, то принять гипотезу однородности H0. Если же R>K, то заявить об отсутствии однородности и принять альтернативную гипотезу H1 о наличии эффекта. 
	Граничное значение К определяется выбором уровня значимости статистического критерия проверки однородности. В клинико-статистических и медико-биологических наиболее распространен 5% уровень значимости, т.е.  Для него К = 1,96.
	Примечание. Если численности сравниваемых популяций сильно (в разы) отличаются, то необходимо применять несколько более сложные способы расчета, описанные в статистической литературе [6, п. 5.5]. При этом исходная гипотеза однородности состоит в равенстве заболеваемости на 10000 жителей. В соответствующей статистической гипотезе утверждается, что отношение параметров двух распределений Пуассона равно определенной величине, известной исследователю (а именно, отношению численности популяций).  
	Пример 6. Пусть в 2002 г. на территории Ивановской области было 235 случаев заболевания, а в 2003 г. - 312 случаев. Можно ли объяснить это различие случайными причинами?
	Примем, что за год численность населения Ивановской области изменилась незначительно. Поскольку эта численность измеряется миллионами, то число заболеваний в определенном году моделируется распределением Пуассона. Рассчитаем значение статистики критерия проверки однородности двух распределений Пуассона:
.
Поскольку полученное значение больше 1,96, то гипотезу однородности отклоняем на уровне значимости 0,05 (а также и на уровне значимости 0,01, поскольку R > 2,58). Заболеваемость значимо увеличилась.
	Пример 7. Пусть выполнены все предположения примера 6, кроме одного - заболеваемость в 2003 г. составила 270 случаев. Изменятся ли выводы статистического анализа?
	Рассчитаем значение статистики критерия 
.
Поскольку полученное значение меньше 1,96, то гипотезу однородности принимаем на уровне значимости 0,05. Различие между годами можно объяснить случайными причинами.
	Расскажем об одном эпидемиологическом исследовании, в котором использовались методы, описанные в настоящем разделе.
	Пример 8. Описторхоз - тяжелое глистное заболевание, склонное к хроническому течению, вызывающее нарушения различных функций организма. Один из путей заражения - употребление в пищу сырой рыбы, например, в замороженном (строганина) или вяленом виде, поэтому описторхоз распространен в северных районах, но встречается практически во всех субъектах РФ. Он приводит к серьезным осложнениям вплоть до развития первичного рака печени. Например, в Тюменской области, где широко распространена описторхозная инвазия, количество заболеваний первичным раком печени в 7 раз превышает средний показатель по стране. За год регистрируется около 100 тыс. лиц, заболевших описторхозом.
	Анализировались статистические данные о заболеваемости описторхозом по 61 административной территории. Одна из основных проблем - отличить территорию с наличием местных очагов заражения от территорий, где имеются лишь «завозные» случаи описторхоза. Другая проблема - прогноз (с помощью доверительных границ) числа заболеваний на будущее. Третья - типология территорий по степени зараженности описторхозом. Для решения поставленных задач использовались методы доказательной медицины, основанные на доверительном оценивании и проверке гипотез относительно параметров пуассоновских распределений. Число заболеваний на конкретной административной территории моделировалось распределением Пуассона. Изменение числа заболеваний с течением времени может быть связано с появлением очага заражения на рассматриваемой территории, но может объясняться и случайными отклонениями. Первый случай соответствует изменению параметра распределения Пуассона, а второй - его постоянству. Поэтому обосновать вывод о появлении очага заражения можно, отклонив статистическую гипотезу о равенстве параметров распределений Пуассона, описывающих число заболевших в соседние годы. 
	Полученные результаты представляли достаточно большой интерес для паразитологии. В частности, сделан прогноз о наличии местной заболеваемости в Воронежской и Иркутской областях, после чего были обнаружены очаги заболевания в этих областях.

12.4. Высокие статистические технологии 
в научных медицинских исследованиях

	Слепой метод. Базовая схема проведения научного медицинского эксперимента основана на сравнениях экспериментальной и контрольной групп до и после воздействия. Могут сравниваться новая методика лечения, применяемая в экспериментальной группе, с традиционной методикой в контрольной группе. В ряде случаев, например, при изучении эффективности нового препарата, пациенты в контрольной группе получают плацебо.
	Плацебо (placebo) - лекарственная форма, которую пациент не может отличить от исследуемого препарата (по внешнему виду, цвету, вкусу, запаху и т.п.). Однако плацебо не оказывает специфического действия. Например, в качестве плацебо используют таблетки глюкозы или инъекции изотонического раствора хлорида натрия (физиологического раствора). В качестве плацебо может использоваться иное безразличное вмешательство, «воздействие без действия». 
	Часто наблюдается «плацебо-эффект» - изменение состояния больного (отмечаемое самим больным или лечащим врачом), связанное с самим фактом лечения, а не с биологическим действием препарата. Например, плацебо, которое больной воспринимает как лекарство, уменьшает послеоперационную боль, тошноту и зуд более чем у 30% прооперированных больных [1]. Плацебо-эффект демонстрирует возможности воздействия психической сферы больного на течение заболевания и процесс лечения. Подобные эффекты наблюдаются не только в медицине, но и в других сферах деятельности, например, в менеджменте при управлении персоналом. Сам факт внимания к работницам со стороны исследователей может повысить производительность труда, независимо от того, обоснованы или нет предлагаемые исследователями изменения в организации производства.
	Таким образом, плацебо используется в научных медицинских исследованиях для имитации лечения с целью устранения систематической ошибки, порождаемой плацебо-эффектом. 
	Основная идея слепого метода. Итак, если больные, включенные в клинико-статистическое исследование, знают, кто из них какой вид лечения получает, их поведение может измениться и породить систематическую ошибку в итоговых научных выводах. Чтобы избежать этого эффекта, используют слепой метод (blinding). Более правильно было бы назвать его «методом масок» (masking), но термин «слепой метод» закрепился в массовом сознании медицинских работников.
	Выделяют пять условий, соблюдение которых позволяет во многом избавиться от нежелательных эффектов [1].
	1. Те, кто формирует выборку и распределяет пациентов по группам вмешательства (в базовом случае - направляет их в две группы, она из которых будет экспериментальной, а вторая - контрольной), не должны знать, какое лечение будет назначено каждому последующему больному, чтобы это не нарушало включение пациентов в исследование в порядке их поступления.
	2. Пациенты не должны знать, какое именно лечение они получают. Тогда менее вероятны нарушения схемы лечения, субъективность при описании своего состояния.
	3. Проводящие лечение врачи не должны знать, какое именно лечение назначено конкретному пациенту. Тогда не возникнут вызванные этим знанием различия в ведении больных. 
	4. Врачи-исследователи, оценивающие исходы лечения, не должны знать, какое лечение было назначено тому или иному пациенту.
	5. Специалисты по доказательной медицине, с помощью статистических методов сравнивающие исходы лечения в группах, не должны знать, какая из них экспериментальная, а какая - контрольная.
	Три основных слепых метода. Когда информация о реально используемом лечебном воздействии отсутствует только у пациента, говорят о простом слепом методе. Если также и у лечащих врачей и исследователей, оценивающих исходы, - о двойном слепом методе. Если рассматриваемой информации нет и у лиц, проводящих статистическую обработку результатов исследования, говорят о тройном слепом методе. Наиболее часто используется простой слепой метод, а в хорошо организованных исследованиях - двойной слепой метод.
	Почему необходимо скрывать от пациента информацию о реально используемом лечебном воздействии, ясно из проведенного выше обсуждения плацебо-эффекта. Врачи, имеющие эту информацию, могут неосознанно или осознанно использовать ее при ведении больных и оценке результатов лечения. Специалисты по статистическим методам могут при выборе статистических процедур проверки гипотез или, например, отбраковки выбросов «подыграть» энтузиастам нового способа лечения.
	Можно ли полностью реализовать слепой метод? Конечно, концепция слепого метода - это лишь идеальная схема. И пациенты, и врачи достаточно часто догадываются о реально используемом воздействии. Имеющий биологическое действие препарат с течением времени проявляет свой лечебный потенциал, а также обнаруживаются и побочные эффекты. И то, и другое осознается и пациентами, и врачами. Например, в [1] описано двойное слепое рандомизированное исследование, проведенное с целью выяснить, предотвращает ли прием пропранолола повторный инфаркт миокарда. После окончания исследования, но до раскрытия кодов, пациентов и медицинский персонал попросили назвать, принимал ли пациент пропранолол или плацебо. Среди пациентов, принимавших пропранолол, правильно ответили 80%, среди тех, кто принимал плацебо - 57%. Примерно такой же результат показали врачи и медицинские сестры. Медицинский персонал мог исходить из частоты пульса. На чем основывали свои догадки пациенты - неизвестно.
	Разработано много конкретных процедур организации научного медицинского исследования, реализующих основные идеи слепого метода. Конкретная применяемая процедура должна быть описана в документации исследования и в последующих публикациях.
	Рандомизация и стандартизация выборки. Как распределять больных по группам - экспериментальной и контрольной? Ясно, что если отнести тяжелых больных в экспериментальную группу, а легких - в контрольную, то исходы заболевания будут тяжелее, скорее всего, именно в экспериментальной группе. Поэтому для эксперимента в больничных условиях, как правило, нельзя формировать контрольную группу из пациентов поликлиники. Группы должны быть похожи по всем основным демографическим и клиническим характеристикам. Этого можно добиться, применяя специальную процедуру формирования групп - рандомизацию.
	Термин «рандомизация» происходит от «random» (англ.) - случайный. Следовательно, означает «внесение случайности». Точнее, рандомизация - это процедура, обеспечивающая случайное распределение больных в экспериментальную и контрольную группы. Случайным распределением достигается отсутствие различий между двумя группами и, таким образом, снижается вероятность систематической ошибки в клинических исследованиях вследствие различий групп по каким-либо признакам [1]. Рандомизация уравнивает вероятности воздействия на пациента не только тех факторов, которые, как мы предполагаем, могут влиять на итоговый результат лечебного воздействия, но и тех, о существовании которых мы даже не знаем.
	Варианты метода рандомизации. Каждый пациент должен иметь одинаковые шансы попасть в группу воздействия и в группу без него. Назначение исследуемого или контрольного лечения производится при помощи процедуры, аналогичной подбрасыванию монеты, обеспечивающей равные шансы (вероятности) попасть в ту или иную группы. В настоящее время для получения случайности используют датчики псевдослучайных чисел, которые имеются в стандартном программном обеспечении современных компьютеров. 
	Пусть, например, надо разделить 100 пациентов на экспериментальную и контрольную группы. Можно по поводу каждого подбрасывать монетку (или генерировать случайное число с помощью ЭВМ), чтобы решить, в какую группу отнести. Если выпадает орел, то в экспериментальную группу, если цифра - то в контрольную. 
	Однако при этом численность экспериментальной группы будет случайной. Она имеет биномиальное распределение с параметрами n = 100 и p = 0,5. Стандартное отклонение (в другой терминологии - среднее квадратическое отклонение) численности экспериментальной группы от математического ожидания, равного 50, равно 5. И случайность численности групп, и возможное различие в объемах (на 10-15 человек, например, 43 в экспериментальной группе и 57 - в контрольной) - явные недостатки этого простого метода рандомизации.
	Часто используют более сложные процедуры, обеспечивающие получение групп заданных численностей. Например, для этого с помощью датчика псевдослучайных чисел отбирают выборку объема 50 из генеральной совокупности 100 номеров - натуральных чисел от 1 до 100. Номера, вошедшие в выборку - это номера пациентов, включенных в экспериментальную выборку. Остальные 50 номеров соответствуют больным из контрольной выборки.
	Описанный способ разделения пациентов на группы также имеет некоторые недостатки. Пусть, например, в генеральной совокупности 50 мужчин и 50 женщин. Число мужчин в экспериментальной группе является случайным и с большой вероятностью (точнее, с вероятностью 0,89) отличается от 25. Это число имеет биномиальное распределение с параметрами n = 50 и p = 0,5. Стандартное отклонение числа мужчин от математического ожидания, равного 25, составляет 3,54. Такой разброс может показаться излишне большим. Можно ли сравнивать группы, полагая их состав одинаковым, если в одной из них 38% мужчин, а во второй - 62%?
	Поэтому применяют еще более сложные схемы рандомизации. Например, подбирают экспериментальную и контрольную группы так, чтобы они не только совпадали по численности, но и имели ровно по 25 мужчин и по 25 женщин. В теории выборочных исследований такие заранее заданные условия называют квотами. Разделить случайным образом 100 пациентов на две группы по 50 человек, соблюдая квоты, также можно с помощью датчиков псевдослучайных чисел, хотя это и сложнее, чем в предыдущем случае. 
	Другой недостаток квотного подхода к разделению заданного числа пациентов на две группы в том, что эти группы нельзя рассматривать как независимые выборки. Например, численности мужчин в экспериментальной и контрольной группах соответственно нельзя рассматривать как независимые случайные величины, поскольку сумма этих численностей заранее известна. Следовательно, нельзя обрабатывать собранные в ходе исследования данные с помощью методов, опирающихся на модель двух независимых выборок (см. раздел 12.3 выше). Чтобы избежать этого недостатка, отбор пациентов в группы иногда проводят в два этапа. На первом формируют две совокупности кандидатов на участие в исследовании, отдельно для участия в экспериментальной группе и отдельно - в контрольной. А затем отбирают из них выборки «основного состава» групп. 
	Дополнительная проблема состоит в том, что за время исследования группы, как правило, сокращаются (см. раздел 12.3 выше). Тут-то могут оказаться полезными «кандидаты». Они могут быть переведены в «основной состав». Таким образом, начинать исследование целесообразно с несколько большим числом пациентов в группах, чем планируется закончить.
	Стратификация и стандартизация. Однако по тем или иным причинам не всегда удается с помощью рандомизации выровнять состав групп. Возникает мысль провести «ремонт» выборок, чтобы они больше походили друг на друга. В научных медицинских исследованиях применяют метод «стандартизации выборок». Его применение не обязательно связано с формированием экспериментальной и контрольной групп. Рассмотрим основные идеи метода стандартизации выборок на примере из [1].
	Пример 1. Пусть требуется сравнить послеоперационную летальность при операции аортокоронарного шунтирования в больницах А и Б. Всего в больнице А отмечено 48 смертей на 1200 операций (4%), а в больнице Б - 64 смерти на 2400 операций (2,6%). Судя по этому огрубленному показателю - проценту послеоперационной летальности по больнице в целом, - больница Б лучше больницы А. 
	Однако такой вывод был бы преждевременным. Вполне возможно, что совокупности пациентов двух больниц различаются по исходному состоянию, а потому и по прогнозу, а затем - и по частоте тех или иных исходов. Как учесть возможное исходное различие? Обычно проводят стратификацию - на основании возраста, функции миокарда, степени стеноза и других характеристик разделяют (стратифицируют) пациентов на группы (страты) с разным дооперационным риском (табл. 12.1), а затем сравнивают послеоперационную летальность в пределах каждой подгруппы.

Таблица 12.1
Пример стратификации: летальность в двух больницах
с учетом дооперационного риска
Доопера-ционный риск	Больница А	Больница Б	
	Число боль-ных	Число летальных исходов	Леталь-ность, %	Число боль-ных	Число летальных исходов	Леталь-ность, %	
Высокий	500	30	6	400	24	6	
Средний	400	16	4	800	32	4	
Низкий	300	2	0,67	1200	8	0,67	
Всего	1200	48	4	2400	64	2,6	
 
	После того как пациенты были разделены по дооперационному риску, послеоперационная летальность оказалась одинаковой для двух больниц: 6,0, 4,0 и 0,67% для пациентов с высоким, средним и низким риском соответственно. 
	Почему же общая смертность в больнице Б заметно меньше? Ответ очевиден - характеристики пациентов в двух больницах существенно различались. Высокий дооперационный риск имели 42% пациентов в больнице А и только 17% пациентов в Б. С низким риском, наоборот, пролечены 25% больных в больнице А и 50% - в больнице Б.  
	Рассмотренный пример показывает, что стратификация - действенный прием борьбы с поспешными выводами. Однако стратификация - только первый этап анализа. В примере он оказался достаточным, поскольку столбцы, описывающие летальность в зависимости от уровня риска, оказались одинаковыми для двух больниц. А как же сравнивать между собой больницы, у которых эти столбцы различны?
	Основная идея состоит в пересчете на стандартную популяцию, короче, в стандартизации выборки. Распределения пациентов по степени дооперационного риска в двух больницах различны, поэтому надо перейти к некоторому единому распределению, к стандартной популяции.  
	Один из простейших способов выбора стандартной популяции - построение ее как объединения совокупностей пациентов рассматриваемых больниц. В табл. 12.2 приведены данные о стандартной популяции, полученной путем объединения популяций для больниц А и Б (табл. 12.1) и больницы В, данные о которой приведены в той  же таблице. 

Таблица 12.2
Переход к стандартной популяции
Доопера-ционный риск	Стандартная популяция	Больница В	
	Число боль-ных	Число летальных исходов	Леталь-ность, %	Число боль-ных	Число летальных исходов	Леталь-ность, %	
Высокий	1700	94	5,5	800	40	5	
Средний	2000	80	4	800	32	4	
Низкий	2300	18	0,78	800	8	1	
Всего	6000	192	3,2	2400	80	3,3	

	Метод стандартизации (перехода к стандартной популяции) состоит в расчете средневзвешенных показателей, в которых летальность по группам риска (по стратам) берется соответствующей рассматриваемому лечебному заведению, а веса групп риска - согласно стандартной популяции. Так, согласно табл. 12.2 вес страты с высоким дооперационным риском равен 1700/6000 = 0,283, вес страты со средним дооперационным риском - 2000/6000 = 0,333, вес страты с низким дооперационным риском - 2300/6000 = 0,384. Следовательно, средневзвешенный показатель  смертности для больниц А и Б равен
6×0,283+4×0,333+0,67×0,384 = 1,698+1,332+0,257 = 3,287 (%),
а для больницы В аналогичный расчет дает 
5×0,283+4×0,333+1×0,384 = 1,415+1,332+0,384 = 3,131 (%).
Таким образом, по рассматриваемому показателю больница В имеет преимущество - для нее смертность меньше на 0,156% по сравнению с больницами А и Б. 
	Проведенные расчеты дают возможность выделить вклад различных страт в средневзвешенный показатель. Так, для больниц А и Б вклад страты больных с высоким риском составляет 1,698, а для больницы В меньше - 1,415, поскольку смертность для этой категории больных в ней не 6, а 5%. В соответствии с приведенными численными данными страта больных с высоким риском дает примерно половину смертности, хотя такие больные составляют 28% по численности.  
	Стандартизацию можно рассматривать как метод «лечения» выборки, позволяющий скорректировать численности тех или иных страт выборки (например, страт по возрасту и полу) в соответствии с тем, как эти страты представлены в более широкой («стандартной») популяции (например, в населении региона). 
	Медицинские информационные системы. Развитие компьютерной науки и техники дало в руки врачей исследователей мощные интеллектуальные инструменты - информационные технологии. В каждом современном лечебном заведении работает медицинская информационная система (МИС). Она, конечно, используется для управления больницей или поликлиникой, но не только для этого.
	Сведения о больном естественно хранить не на страницах бумажной истории болезни, а в памяти компьютера. Кроме вносимых с клавиатуры текстов, туда могут в автоматическом режиме поступать сведения о результатах анализов и исследований. Для этого необходимы соответствующие программные продукты, обеспечивающие, в частности, ведение автоматизированной истории болезни. А также компьютерная сеть, объединяющая различные подразделения лечебного заведения. Отметим пользу электронного документооборота, во многом снимающего с врача нагрузки на ведение медицинской документации. В частности, основные (по размеру) разделы выписок из историй болезни могут быть составлены автоматически. 
	Роль МИС в исследованиях. Компьютерные информационные технологии во многом облегчают проведение научных медицинских исследований. Выделим два этапа:
	1. Сбор и систематизация исходных данных о пациентах. 
	2. Анализ медицинских данных с помощью различных статистических методов. 
	Первый этап обычно реализуется с помощью баз данных  различных типов, входящих в состав медицинских информационных систем. Для конкретного научного медицинского исследования производят «выемку» соответствующей информации из баз данных общего назначения. Если, конечно, значения всех необходимых показателей уже введены. В противном случае в МИС включаются новые показатели, затем начинается сбор соответствующих данных. В технологии проведения ретроспективных научных медицинских исследований благодаря использованию МИС ликвидируется этап извлечения информации из историй болезни.
	Методам анализа медицинских данных с помощью различных статистических методов посвящена следующая глава. Современные информационные технологии позволяют легко и быстро проводить многочисленные сравнения групп между собой, находить связи и зависимости между показателями, строить правила диагностики и прогноза. 
	Проблема множественных сравнений. Однако в легкости проведения расчетов таятся и опасности получения необоснованных выводов. Одна из наиболее известных опасностей именуется «проблемой множественных сравнений» [1, с.247-249]. Она давно известна и в других областях знаний под названием «проблема множественных проверок статистических гипотез» (см. разд. 4.5 выше).
	Чтобы дать представление о проблеме, рассмотрим пример [1]. Допустим, что выполнено масштабное клинико-статистическое исследование с большим числом подгрупп пациентов и различными исходами заболевания. В частности, это могло быть клиническое испытание эффективности лечения ишемической болезни сердца, в которое было включено несколько разных групп больных. Выделялись группы с поражением одной, двух или трех коронарных артерий; с нарушениями ритма сердца и без них; с нарушением и без нарушения функции левого желудочка. Всего групп с различными сочетаниями этих состояний имеется, как следует из правил комбинаторики, 3 × 2 × 2 = 12. Рассматривалось несколько исходов (смерть, инфаркт миокарда, стенокардия). Предположим, что эффективность лечения оценивается отдельно для каждой подгруппы и каждого исхода. Фактически это означает, что подгрупп имеется 12 × 3 = 36 (т.е. столько, сколько сочетаний группа × исход). И каждая подгруппа сравнивается с каждой. Таким образом, всего проводится (36 × 35)/2 = 630 сравнений, т.е. 630 проверок статистических гипотез.
	Для выявления сути дела предположим, что в действительности не существует связи между различными видами лечения и исходами в любой из подгрупп. На языке статистических методов это означает, что в действительности во всех описанных выше 630 задачах сравнения выполнена нулевая гипотеза. Если, как это принято в научных медицинских исследованиях, гипотезы проверяются на уровне значимости 0,05, то в среднем в 5% случаев нулевая гипотеза отклоняется, принимается альтернативная - о наличии эффекта, хотя на самом деле эффекта нет. При 630 сравнениях в 5% случаев, т.е. примерно в 630×0,05 = 31 сравнении будет сделан ложный вывод о наличии эффекта. Если уровень значимости уменьшен до минимального из реально используемых значений, т.е. до 0,01, то число ложных заключений о наличии эффекта уменьшится примерно до 6. 
	Таким образом, при большом числе сравнений для некоторых из них просто вследствие случайности значения статистических критериев превысят критические значения, что приводит к заключению о наличии связей, даже если на самом деле связей между переменными не существует. Чем больше проводится сравнений, тем выше вероятность ложного выявления якобы статистически значимых различий, и тем больше число ошибочно выявленных связей.
	Этот феномен и называется проблемой множественных сравнений (или множественных проверок). Следовательно, доказательность выводов клинико-статистических исследований зависит от того, планировалось ли до начала исследования проведение сравнений, описанных в публикации, или же опубликованные сравнения - те, в которых формально выявлено различие (обнаружена связь), из сотен и тысяч сравнений, проведенных при анализе данных.
	К сожалению, из публикуемых результатов исследований не всегда можно узнать, сколько в действительности сделано сравнений. Часто важные находки отбираются среди большого числа сравнений, не приведших к обнаружению связи. 
	При подготовке результатов научного медицинского исследования к публикации, естественно, происходит отбор материала. Из большого объема результатов применения статистических методов для анализа конкретных медицинских данных авторы отбирают для публикации лишь наиболее интересные. Субъективное принятие решений о том, какие из проведенных расчетов важны, а какие нет, может привести к значительному искажению действительности. «Находки», отобранные для публикации среди массы результатов проверок статистических гипотез, приведших к заключению об отсутствии эффектов (связей), могут не подтвердиться при проведении дальнейших исследований. В рассмотренном выше примере следует ожидать обнаружения примерно 30 (при уровне значимости 0,05) или 6 (при уровне значимости 0,01) связей. Все они - ложные, будут отклонены при дальнейших исследованиях. Хорошо это или плохо для авторов гипотетического исследования, рассмотренного в примере?
	Феномен множественных проверок важно учитывать не только при попарном сравнении большого числа групп и подгрупп. Он встречается и при применении многих других статистических методов доказательной медицины. Например, при выявлении множества информативных признаков в задачах регрессионного и дискриминантного анализов (т.е. при восстановлении зависимостей и построении правил диагностики). А также при анализе таблиц сопряженности, когда формально строят т.н. детерминации, т.е. находят такие наборы значений признаков, в которых конкретные принимаемые значения одних признаков полностью определяют значения других признаков (естественно, при фиксированных исходных данных). Пример детерминации: рыжий мужчина в возрасте 20 - 29 лет, инвалид, с легочной патологией и родовой травмой, обязательно является наркоманом. Казалось бы, интересная «находка». Однако если оказывается, что таких мужчин в выборке из 1000 человек всего двое, интерес к «находке» сразу снижается.
	Доказательная медицина и МИС. Как подробно обосновано в разделах 12.1 и 12.2, современная доказательная медицина немыслима без интенсивного использования информационных компьютерных технологий и медицинских информационных систем. Только с их помощью можно отслеживать течение заболеваний у тысяч больных, оценивать риски, строить диагностические и прогностические правила, применять продвинутые статистические методы и разрабатывать математические модели медико-биологических явлений и процессов. 
	МИС - инструмент врача-исследователя. Как и всякий инструмент, он имеет достоинства и недостатки. О достоинствах сказано много. К недостаткам относится, например, то, что до сих пор не решена проблема множественных сравнений. 
	Иногда надеются, что МИС - в форме т.н. «экспертных систем» - смогут заменить врача. Это - утопия. Изложим соображения по этому поводу академика РАН Д.А. Поспелова [7].
	Классический подход в направлении исследований, известном как «искусственный интеллект», породил идею разработки «экспертных систем» (один из видов программных продуктов) в области медицины. Важная их составляющая - схемы вывода новых истинных утверждений из базовых, играющих роль аксиом, и ранее полученных утверждений. Схемы вывода предполагалось формулировать на основе опыта врачей, а в качестве исходных данных использовать информацию, полученную от пациентов, и результаты измерений и анализов. Была надежда, что экспертные системы смогут ставить диагнозы и назначать лечение.
	Но уже к середине 1970-х гг. постепенно выясняется, что классических логических моделей и схем вывода явно не хватает для того, чтобы строить достаточно богатые и практически значимые интеллектуальные системы. Логический подход в его классической форме требовал для каждой предметной области, в частности, для кардиологии или пульмонологии, наличия полного перечня исходных положений, которые можно было бы считать аксиомами этой предметной области. Их существование (сюда естественно включаются и априорно задаваемые правила вывода) обеспечивало замкнутость используемых моделей, позволяло ставить и решать круг проблем, связанных с полнотой, результативностью и непротиворечивостью используемых моделей и процедур.
	Однако конкретные предметные области, в которых стремился действовать искусственный интеллект, оправдывая свою практическую значимость, в подавляющем большинстве случаев не давали возможностей построения аксиоматических систем. Знания о предметных областях, как правило, были неполными, неточными и лишь правдоподобными. Это приводило к различным нежелательным эффектам: сбоям в процессах получения результатов, возникновению фальсификатов ранее полученных утверждений, быстрому снижению достоверности утверждений, получаемых в результате последовательного процесса логического вывода.
	Так возникла проблема замены формальной системы с присущими ей процедурами дедуктивного вывода иной, столь же мощной моделью, где отражались бы основные особенности поиска решения в плохо определенных предметных областях, которые описываются как открытые системы с обновляемыми знаниями об их строении и функционировании.
	С конца 70-х гг. XX-го века старая парадигма, опирающаяся на идею строгого логического вывода, начинает постепенно сменяться новой парадигмой, провозглашающей, что основной операцией при поиске решения должна быть правдоподобная аргументация. Однако, в отличие от завершенной структуры логического вывода, до сих пор не существует столь же стройной, научно разработанной теории правдоподобной аргументации. Хорошо известные специалистам эффекты, связанные с появлением парадоксов при рассуждениях, показывают, что переход к более богатой по сравнению с моделью логического вывода модели правдоподобной аргументации неизбежно приводит к большому количеству новых проблем, связанных с обоснованием подобной модели и изучением ее особенностей. По мнению Д.А.Поспелова [7], в ближайшие десятилетия усилия многих специалистов сосредоточатся именно в этой области исследований.
	Таким образом, в настоящее время экспертные системы не могут претендовать на самостоятельное участие в процессе ведения больных. Исключением могут быть ситуации, когда врач недоступен - на корабле в открытом море, в отдаленном населенном пункте и т.п. Главное сейчас, как и раньше - знания и интуиция врача. А МИС и, в частности, экспертные системы, лишь помогают ему. Однако потенциальные возможности этих помощников весьма велики, и современный врач должен постоянно и умело пользоваться медицинскими информационными системами. 
	Анализ медицинских данных как научное направление – это применение статистических методов в медицине, прежде всего в научных медицинских исследованиях. Можно сравнить с эконометрикой – применением статистических методов в экономике и менеджменте. Как и в других научных областях, базовую роль играет описание медицинских данных, измеренных в тех или иных шкалах (о теории измерений см. раздел 11.3). Инструменты статистического описания данных, рассмотренные в главе 2 (таблицы, диаграммы, графики и др.), зачастую позволяют сформулировать основные выводы исследования, которые затем подтверждаются методами оценивания и проверки гипотез. Примером являются проведенные нашим научным коллективом работы, посвященные клинико-статистическому анализу результатов лечения больных острой пневмонией. 
	Какие статистические методы наиболее часто используются при анализе медицинских данных? Судя по наукометрическому анализу публикаций, проведенному в работах [4, 8], второе место по распространенности после методов описания данных занимают методы интервального оценивания доли, сравнения долей (глава 1), проверки однородности независимых и связанных выборок (глава 5).
	На третьем месте - изучение связи между признаками с помощью коэффициентов корреляции и регрессионного анализа (глава 6). К сожалению, не всегда осознается принципиальная разница между активным и пассивным экспериментом. Принципиально важно, что активный эксперимент предполагает проведение измерений при специально выбранных (согласно плану эксперимента) значениях факторов, а потому позволяет предсказывать результаты лечебных воздействий. В то время как при пассивном эксперименте исследователь не вмешивается в ход процесса, он может прогнозировать его течение, но не может ничего сказать о результатах воздействия на процесс, поскольку не в состоянии изучить его внутренний механизм. 
	Отметим дискриминантный анализ, т.е. математические и статистические методы диагностики заболеваний, и кластер-анализ, позволяющий выделять варианты течения заболевания (глава 6). Анализ временных рядов (главы 7 и 9), в том числе методы обнаружения разладки (глава 10), применяют при изучении динамики характеристик, описывающих состояние пациента, например, при электрокардиографии (ЭКГ). Для обработки т.н. топокарт, получаемых при одновременном получении ЭКГ со многих отведений, необходимы методы статистики нечисловых данных, прежде всего статистики случайных множеств. Перспективны методы математического, в том числе вероятностно-статистического, моделирования функционирования различных структур человеческого организма. В качестве примера назовем разаработанную нашим научным коллективом математическую модель роли концентрирующей функции почки в патогенезе хронической артериальной гипертензии.
	Индивидуальные и коллективные экспертные оценки (глава 11) широко используются как в научных медицинских исследованиях, так и при управлении ими. 
	На основе практического опыта можно констатировать: статистические методы - неотъемлемая часть инструментария врача-исследователя, причем эта часть непрерывно расширяется и усовершенствуется [8, 9]. Практически все методы современной прикладной статистики [18] могут быть с успехом использованы в научных медицинских исследованиях. Более того, основанная на использовании высоких статистических технологий доказательная медицина основана на принципиально новой парадигме врачебного мышления [1]. Компьютеры, информационные технологии и статистические методы – надежные помощники врачей. Однако никогда формальные расчеты не смогут заменить людей при принятии решений (хотя современную теорию принятия решений [10] необходимо использовать в медицине, как и во всех иных областях деятельности). Ответственность – всегда лежит на враче!

Литература

1. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины.- М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.
2. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. - М.: Медиа Сфера, 2001. - 392 с.
3. Голдстейн М. и Голдстейн И.Ф. Как мы познаем. Исследование процесса научного познания. Сокр. пер. с англ. - М.: Знание, 1984. - 256 с. 
4. Новиков Д.А., Новочадов В.В. Статистические методы в медико-биологическом эксперименте (типовые случаи). - Волгоград: Издательство ВолГМУ, 2005. – 87 с.
5. Орлов А.И. Эконометрика. Учебник для вузов. Изд. 3-е, исправленное и дополненное. - М.: Экзамен, 2004. – 576 с.
6. Большев Л.Н., Смирнов Н.В. Таблицы математической статистики. - М.: Наука, 1983. - 416 с.
7. Поспелов Д.А. Десять «горячих точек» в исследованиях по искусственному интеллекту // Интеллектуальные системы (МГУ). – 1996. – Т.1. - Вып.1-4. – C.47-56.
8. Орлов А.И. О применении статистических методов в медико-биологических исследованиях // Вестник Академии медицинских наук СССР. - 1987. - №2. - С.88-94.
9. Орлов А.И. О некоторых математических задачах, возникающих при обработке медицинских данных // Статистика. Вероятность. Экономика. / Ученые записки по статистике. - Т.49. - М.: Наука, 1985. - С.323-326.
10. Орлов А.И. Теория принятия решений. – М.: Экзамен, 2006. – 576 с.

Контрольные вопросы и задачи

1. Почему доказательная медицина невозможна без интенсивного использования высоких статистических и информационных технологий?
2. Какие варианты слепого метода Вы знаете? 
3. Является ли обоснованным использование критерия Стьюдента для проверки наличия эффекта?
4. В каких случаях использование критерия Стьюдента не приводит к ошибочным заключениям?
5. Пусть в 2006 г. на территории Ярославской области было выявлено 175 случаев определенного заболевания, а в 2003 г. - 247 случаев. Можно ли объяснить это различие случайными причинами?
6. Почему необходима стандартизация выборки?

Темы докладов, рефератов, исследовательских работ

1. Сопоставьте традиционные научные медицинские исследования и работы по доказательной медицине.
2. Информационные технологии в доказательной медицине.
3. Методы обнаружения эффекта при сравнении независимых и связанных выборок.
4. Статистические методы диагностики.
5. Экспертные системы в медицине.
6. Статистические методы анализа топокарт.
7. Методы оценивания характеристик распределения по стандартизованной выборке.